综述：GABA能信号在结直肠癌中的作用：机制见解、肿瘤微环境串扰和治疗机会

这篇综述系统阐述了γ-氨基丁酸（GABA）及其受体（GABAAR/GABABR）在结直肠癌（CRC）中的双重调控作用，揭示了其通过MAPK/ERK、Wnt/β-catenin等通路影响肿瘤增殖、代谢重编程和免疫微环境（TME）的分子机制，为开发靶向GABA能信号的新型抗癌策略提供了理论依据。

　　

Components of the GABAergic system

作为中枢神经系统重要抑制性递质系统，GABA能系统由GABA、其受体（GABA_AR/GABA_BR）、谷氨酸脱羧酶（GAD）及转运体（GATs）构成。GABA_AR作为配体门控氯离子通道，介导快速抑制性信号；而GABA_BR则通过G蛋白偶联调节慢速突触传递。值得注意的是，这些组分在CRC组织中异常表达，形成独特的"肿瘤神经递质微环境"。

The impact of GABA on CRC

人类CRC组织检测显示GABA水平与不典型增生程度呈正相关。动物实验却呈现矛盾现象：GABA富集米胚提取物可抑制致癌物诱导的结肠肿瘤，而肿瘤局部GABA升高又促进进展。这种"双刃剑"效应可能与受体亚型差异有关——GABA_AR激活通过Cl^-内流诱导CRC细胞周期阻滞，而GABA_BR则通过PI3K/AKT/mTOR通路促进侵袭。

GABA and TME Modulation in CRC

GABA重塑TME的机制令人惊叹：既能通过血管内皮生长因子（VEGF）促血管生成，又可招募调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）建立免疫抑制屏障。单细胞测序揭示，肿瘤浸润CD8⁺T细胞的GABA_AR激活导致线粒体功能障碍，使其抗肿瘤活性降低70%。

Therapeutic implications

靶向策略呈现多元化：GAD65抑制剂阻断GABA合成使肿瘤体积缩小58%；苯二氮?类药物激活GABA_AR可增强放疗敏感性；肠道菌群调控使产GABA菌丰度降低3倍。最新临床前数据显示，GABA_BR拮抗剂CGP55845与PD-1抑制剂联用可使小鼠生存期延长2.3倍。

Future directions

亟待解决的核心问题包括：器官特异性受体亚型分布图谱、菌群-肠-脑轴调控网络、以及克服血脑屏障的靶向递药系统。正如研究者所言："解码GABA能信号的时空特异性，或将开启CRC治疗的新纪元"。