特异性修饰单体、二聚体及四聚体GLP-1受体激动剂的创新研发及其在2型糖尿病治疗中的突破性进展

【编辑推荐】广东药科大学团队针对2型糖尿病(T2D)治疗中GLP-1类似物的长效化难题，系统评估了脂肪酸修饰的G20单体、2G21二聚体和4G18四聚体的降糖效应。研究发现聚合物呈现与单体相反的溶解特性，其中4G18展现出长达35天的血浆稳定性，并在10周干预后使空腹血糖最大降幅达50.8%，同时显著改善模型器官保护作用。该研究为GLP-1受体激动剂的分子设计提供了新思路，论文发表于《Biochimie》。

　　

在糖尿病治疗领域，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物因其独特的降糖机制备受关注，但现有药物普遍存在半衰期短、需频繁注射等问题。广东药科大学生物化学与分子生物学系的Yan Du等研究人员在《Biochimie》发表的研究，通过创新性设计脂肪酸修饰的多聚体结构，为突破这一技术瓶颈提供了重要解决方案。

研究团队采用三种不同聚合度的GLP-1类似物：单体G20、二聚体2G21和四聚体4G18，在T2D模型小鼠中系统比较了其降糖特性。关键技术包括口服葡萄糖耐量试验（OGTT）、血浆稳定性检测、胰岛素分泌动态监测以及HbA_1c等代谢指标分析。

血浆稳定性与时效特征

单次给药后，三类分子呈现阶梯式持续时间：单体（3-9天）、二聚体（21天）、四聚体（35天）。其中4G18表现出"延迟强化效应"，第6周后降糖能力快速提升，至第10周达峰值。

降糖效能分析

10周干预后，4G18高剂量组实现空腹血糖最大降幅50.8%，显著优于单体（4.3%）和二聚体（36.2%）。值得注意的是，二聚体2G21呈现明显剂量依赖性，而四聚体各组间差异较小。

代谢调控差异

胰岛素分泌变化显示：2G21中剂量组(+10.0%)与4G18高剂量组(+84.8%)形成鲜明对比，提示多聚体结构可能通过不同途径调节β细胞功能。HbA_1c降低幅度与体重变化呈非对称相关，4G18在维持体重稳定(-3.1%)同时实现持续降糖。

器官保护效应

病理学分析发现4G18对模型动物的神经肌肉改善最为显著，其分子刚性增强可能减少了二聚体引发的饮食应激反应。

该研究首次揭示GLP-1多聚体的降糖效能不仅取决于肽链剂量，更与聚合物骨架结构密切相关。四聚体4G18展现的长效特性和器官保护作用，为开发新一代T2D治疗药物提供了理论依据。广东药科大学团队这一发现，标志着蛋白质多聚体化策略在代谢性疾病治疗领域取得重要突破。