酶功能化细胞纳米颗粒突破黏膜屏障实现高效递送mRNA疗法

加州大学圣地亚哥分校团队针对黏膜屏障阻碍药物递送难题，创新性开发了模拟流感病毒的神经氨酸酶修饰细胞纳米颗粒（ECNPs），通过酶解黏液层中的唾液酸残基显著提升mRNA递送效率，为口服/吸入给药提供了新策略。体外实验证实其穿透人工黏液层能力，小鼠模型显示气管给药后肺组织mRNA表达显著增强。

　　

在药物递送领域，黏膜屏障犹如一道天然防线——这些覆盖在呼吸道、消化道等器官表面的黏液层，由高度糖基化的黏蛋白(mucin)构成，能有效拦截病原体入侵，却也使90%以上的口服药物难以穿透。尤其对于mRNA疫苗等生物大分子，传统递送方式在黏液层前"折戟沉沙"成为常态。面对这一挑战，加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的Luke J. Kubiatowicz团队从流感病毒的"破障秘籍"中获得灵感，开发出革命性的酶功能化细胞纳米颗粒，相关成果发表在《Biochimie》期刊。

研究团队采用三项核心技术：1）基因工程改造哺乳动物细胞膜表达流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase)；2）细胞膜包裹技术制备具有酶活性的纳米载体；3）负载mRNA的脂质纳米粒(LNP)核心构建。通过体外人工黏液模型和体内小鼠气管给药实验验证递送效果。

【病毒仿生设计破解递送难题】

研究人员模仿流感A病毒表面神经氨酸酶切割唾液酸(sialic acid)的特性，将这种酶精准定位在纳米颗粒表面。透射电镜显示，直径约120nm的颗粒成功保留天然酶活性位点。

【体外穿透效率提升8倍】

在模拟人体黏液黏度的琼脂糖模型中，酶修饰纳米颗粒的穿透速度较普通LNP提高3个数量级。共聚焦显微镜证实，携带Cy5标记mRNA的颗粒能有效抵达培养的Calu-3肺上皮细胞层。

【动物实验验证肺部分布】

通过气管滴注给予Balb/c小鼠后，活体成像显示荧光信号主要富集在肺泡区域。qPCR检测证实，酶修饰组肺组织mRNA表达量是对照组的15倍，且无明显炎症反应。

这项研究开创性地将病毒逃逸机制与合成生物学相结合，其意义不仅在于突破黏膜给药瓶颈，更启示了"以毒攻毒"的递送策略——利用病原体进化出的穿透机制服务医疗目的。特别值得注意的是，该技术平台可灵活适配不同核酸药物，为COVID-19等呼吸道传染病疫苗的吸入剂型开发铺平道路。未来或可通过调整酶类型（如针对不同糖基化模式的糖苷酶）实现个性化黏膜穿透，推动非注射给药时代的到来。