基于硼酸化维甲酸自组装异源二聚体前药纳米粒的双靶向癌症治疗：通过破坏氧化还原稳态和Pin1降解实现精准治疗

本文开发了一种新型硼酸化维甲酸(RA)异源二聚体前药(BRDP)，其可与岩藻聚糖自组装形成靶向纳米粒(f-BRDP)。该纳米粒通过P-选择素靶向肿瘤，在H2O2作用下同时释放RA和醌甲基化物(QM)，既能破坏氧化还原稳态(消耗GSH、升高ROS)，又能降解致癌蛋白Pin1，在动物模型中显示出显著抗肿瘤效果且系统毒性低。

　　

亮点

本研究创新性地设计了硼酸化维甲酸异源二聚体前药(BRDP)，其可与岩藻聚糖自组装形成肿瘤靶向纳米粒(f-BRDP)。该纳米系统巧妙整合了多重抗癌机制：通过P-选择素实现主动靶向；在肿瘤高H₂O₂微环境中触发释放RA和QM；同时破坏氧化还原平衡(升高ROS/消耗GSH)和降解致癌蛋白Pin1，实现"双管齐下"的抗癌效果。

讨论

尽管全反式维甲酸(RA)在急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗中表现突出，但其在实体瘤中的应用仍受限于短半衰期(约45分钟)和有限的治疗效果。值得注意的是，像RA这样的氧化还原调节剂需要以高浓度递送至肿瘤细胞才能充分发挥作用。我们的f-BRDP纳米粒通过以下机制克服了这些限制：(1)自组装纳米结构显著延长循环时间；(2)岩藻聚糖修饰增强肿瘤靶向性；(3)在肿瘤部位特异性释放RA和QM，实现协同治疗效果。

结论

BRDP被合理设计为H₂O₂激活的RA和QM异源二聚体前药。在硫酸化多糖岩藻聚糖存在下，BRDP自组装形成胶体稳定的f-BRDP纳米粒。岩藻聚糖作为靶向配体，特异性结合肿瘤细胞和血管上过表达的P-选择素。经H₂O₂触发降解后，f-BRDP纳米粒同步释放RA和QM，通过协同增强氧化应激和Pin1降解，在动物模型中显示出显著的抗肿瘤效果且系统毒性低。