靶向肿瘤微环境：CAFs调控纳米载药系统克服肝细胞癌伴门静脉癌栓对索拉非尼的耐药性

【编辑推荐】本研究针对肝细胞癌(HCC)伴门静脉癌栓(PVTT)的临床难题，创新性构建了CREKA肽修饰的PLGA-LNP核壳纳米系统(LCCP)，通过共递送CXCL12 siRNA和索拉非尼(SOR)，有效抑制癌症相关成纤维细胞(CAFs)活化并重塑肿瘤微环境(TME)，在动物模型中显著逆转SOR耐药并抑制PVTT转移。该研究为晚期HCC治疗提供了纳米医学新策略。

　　

Highlight

单细胞测序揭示PVTT组织中CAFs显著富集，其分泌的C-X-C基序趋化因子配体12(CXCL12)是介导索拉非尼(SOR)耐药的关键因子。通过临床免疫组化验证发现，活化的CAFs（α-SMA⁺/Collagen I⁺）在PVTT微环境中形成促转移生态位。

Discussion

门静脉癌栓(PVTT)作为晚期肝细胞癌(HCC)的常见并发症，因其独特的病理特征导致常规治疗效果不佳。本研究突破传统肿瘤细胞靶向思路，首创性聚焦CAFs与肿瘤细胞的"交叉对话"机制。纳米系统LCCP通过CREKA肽精准靶向PVTT组织，双管齐下：一方面siRNA沉默CXCL12瓦解CAFs自维持环路，另一方面SOR直接杀伤肿瘤细胞。这种"微环境重塑+靶向杀伤"协同策略，为突破BCLC C期HCC治疗瓶颈提供新范式。

Conclusion

本研究通过单细胞测序和纳米工程技术，成功开发可同时调控肿瘤微环境并增强化疗效果的LCCP系统。该体系不仅能有效抑制CAFs活化标志物(α-SMA⁺/SDF-1⁺)表达，更通过阻断CXCL12-CXCR4轴显著降低肿瘤侵袭性。在保留索拉非尼抗血管生成优势的同时，解决了其易耐药的临床痛点，为伴PVTT的晚期HCC患者带来希望。