表面修饰多孔硅纳米颗粒靶向治疗骨肉瘤的研究

为解决骨肉瘤治疗中药物靶向性不足的问题，研究人员开发了阿仑膦酸(ALN)修饰的聚(N-(2-羟丙基)丙烯酰胺)(PolyHPAm)功能化多孔硅纳米颗粒(ALN-PolyHPAm@D-pSiNPs)。该载体具有高载药量、pH响应释放特性，在体外实验中显示出对羟基磷灰石的强结合力及对Saos-2细胞的选择性杀伤，为骨肿瘤靶向治疗提供了新策略。

　　

骨肉瘤作为最具侵袭性的原发性骨肿瘤，其治疗长期面临两大难题：传统化疗药物难以穿透骨组织屏障，且全身给药导致严重毒副作用。现有纳米载体虽能改善药物溶解度，却普遍存在靶向性不足、骨组织渗透差等问题。针对这一临床困境，莫纳什大学（Monash University）材料科学与工程系的研究团队创新性地将骨靶向分子阿仑膦酸(ALN)与智能聚合物聚(N-(2-羟丙基)丙烯酰胺)(PolyHPAm)结合，构建出具有"双重导航"功能的多孔硅纳米颗粒(pSiNPs)，相关成果发表于《Biologicals》。

研究采用三步关键技术：通过热碳化法制备疏水性多孔硅纳米颗粒(D-pSiNPs)，利用原子转移自由基聚合(ATRP)在表面接枝PolyHPAm聚合物链，最后通过共价偶联引入ALN靶向基团。实验采用羟基磷灰石包被的石英晶体微天平(QCM)定量评估结合力，并通过矿化细胞模型验证靶向特异性。

【纳米载体特性】

疏水改性的D-pSiNPs载药量达传统载体的2.3倍，在pH 5.0的酸性环境（模拟肿瘤微环境）中，72小时阿霉素释放量较生理pH高40%，证实其pH响应释放特性。ALN修饰使纳米颗粒在QCM传感器上的羟基磷灰石吸附量提升8倍，而PolyHPAm涂层使血清蛋白吸附降低90%，实现"抗污-靶向"功能平衡。

【细胞水平验证】

流式细胞术显示，ALN-PolyHPAm@D-pSiNPs在Saos-2骨肉瘤细胞的摄取效率是未修饰载体的3.2倍。共聚焦显微镜观察到纳米颗粒选择性富集于细胞伪足（肿瘤转移关键部位）。载药纳米颗粒的IC₅₀值较游离阿霉素降低60%，且对成纤维细胞的毒性降低75%，证实其靶向杀伤特性。

【机制探讨】

通过竞争性抑制实验发现，ALN与羟基磷灰石的结合主要通过磷酸基团-Ca²⁺配位作用实现。PolyHPAm的羟丙基侧链形成水合层，有效屏蔽网状内皮系统识别，体内实验显示其血液循环时间延长至24小时（普通载体仅6小时）。

该研究突破传统纳米载体"被动靶向"的局限，通过ALN的主动导航与PolyHPAm的"隐形"功能协同，首次实现骨肿瘤的三级靶向（血管外渗-骨组织富集-肿瘤细胞摄取）。所开发的ALN-PolyHPAm@D-pSiNPs平台不仅适用于阿霉素，还可拓展至其他骨疾病治疗药物，为转移性骨肿瘤的治疗提供新范式。