综述：视网膜中的视觉循环和LC3相关吞噬作用：调控机制与治疗潜力

这篇综述系统阐述了视觉循环（visual cycle）和LC3相关吞噬作用（LC3-associated phagocytosis, LAP）在视网膜疾病中的分子机制与治疗潜力。文章聚焦RPE65、LRAT、ABCA4等关键靶点，探讨了年龄相关性黄斑变性（AMD）、Stargardt病等视网膜退行性疾病的病理机制，并综述了emixustat、fenretinide等视觉循环调节剂的临床转化前景，为开发靶向治疗策略提供了新视角。

　　

视觉循环与视网膜稳态的精密调控

视觉循环是维持光感受器功能的核心生化通路，通过视网膜色素上皮（RPE）与光感受器的协同作用，持续再生光敏色素11-顺式视黄醛（11-cis-retinal）。当光子触发视紫红质中的11-顺式视黄醛异构化为全反式视黄醛（all-trans-retinal）后，RPE通过RPE65和LRAT等酶将其重新转化为11-顺式视黄醛，完成循环。这一过程的失调会导致全反式视黄醛堆积，形成毒性双视黄醛化合物如A2E，进而引发Stargardt病和年龄相关性黄斑变性（AMD）。

LC3相关吞噬作用（LAP）——视网膜的清道夫

LAP作为非经典自噬途径，通过Rubicon-VPS34复合物招募ATG5-ATG12-ATG16L1系统，将LC3标记到吞噬体单层膜上，加速光感受器外节（POS）的降解。不同于经典自噬，LAP不依赖ULK1起始复合物，而是通过NOX2产生活性氧促进吞噬体-溶酶体融合。在RPE中，LAP功能障碍会导致脂褐素沉积，这与AMD的病理特征高度相关。

治疗靶点的突破与挑战

针对视觉循环的调控策略呈现多元化发展：

1. RPE65抑制剂如emixustat通过模拟视黄基碳正离子过渡态，以50 nM的IC₅₀抑制异构化，但临床显示延迟暗适应等副作用；

2. 视黄胺衍生物通过形成希夫碱捕获全反式视黄醛，避免直接抑制视觉循环；

3. 芬维A胺（fenretinide）通过竞争性结合RBP4-TTR复合物，降低血清视黄醇水平；

4. ALK-001利用氘代维生素A减缓二聚化，减少A2E生成。

在遗传性视网膜病变中，9-顺式视黄酸（QLT091001）可绕过RPE65/LRAT缺陷形成异视紫红质，临床试验显示71%的Leber先天性黑蒙患者视力改善。而靶向LAP的Rubicon激动剂、VPS34变构调节剂等新兴策略，为调控视网膜脂质稳态提供了新思路。

未来展望

当前治疗面临的核心矛盾在于：强效抑制视觉循环会损害正常视功能，而部分抑制又难以有效清除毒性代谢物。解决方案可能在于：

• 开发时空特异性给药系统，利用昼夜节律调节给药时机

• 设计双功能分子如同时靶向RPE65和ABCA4

• 探索LAP增强剂与抗氧化剂的联合疗法

  随着对视觉循环与LAP交叉调控机制的深入解析，精准干预视网膜退行性疾病的时代正在到来。