伪绵马酸B衍生物作为结肠癌细胞铁死亡诱导剂的设计、合成与生物评价

本研究通过结构修饰伪绵马酸B(PAB)设计合成34种衍生物，发现化合物30能显著抑制结肠癌细胞(HCT-116/HT-29)增殖。其通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性、促进GPX4蛋白降解，诱导铁死亡（ferroptosis）关键标志物Fe2+/MDA/ROS水平变化，为开发新型抗结肠癌靶向药物提供候选分子。

　　

Highlight

GPX4抑制通过诱导铁死亡成为抑制肿瘤细胞增殖的有效策略。基于伪绵马酸B(PAB)结构优化，我们设计合成34种衍生物，其中化合物30展现出对结肠癌细胞(HCT-116/HT-29)的显著细胞毒性。

关键发现

• 铁死亡抑制剂（ferrostatin-1/deferoxamine）可逆转30的细胞毒性

• 30显著抑制GPX4酶活（IC₅₀=1.2μM）并提升HCT-116细胞脂质ROS水平

• 调控铁死亡标志物：Fe²⁺蓄积、MDA升高、GSH耗竭

• Western blot显示30通过蛋白酶体途径促进GPX4蛋白降解

Section snippets

GPX4抑制剂设计

α,β-不饱和酮类通过迈克尔加成反应与GPX4活性位点硒代半胱氨酸(Sec46)共价结合。经典抑制剂RSL3/ML162证明该药效团必要性，而PAB的C-7双键和C-4乙酰氧基是抗肿瘤活性关键位点。

Conclusion

化合物30作为新型GPX4抑制剂，通过触发铁死亡通路展现出结肠癌治疗潜力，其结构优化策略为天然产物衍生化提供范例。