长春西汀通过增强线粒体生物发生和减轻氧化应激缓解化疗诱导的周围神经病变

本研究针对化疗诱导周围神经病变(CIPN)缺乏有效治疗手段的临床难题，发现长春西汀(Vinpocetine)通过激活PGC-1α/NRF1/TFAM通路增强线粒体生物发生，降低ROS水平，抑制脊髓AMPA/NR2B受体表达和PKC-α信号，显著改善紫杉醇诱导的机械痛、热痛和冷痛觉过敏，为CIPN治疗提供了新型机制性干预策略。

　　

化疗药物在挽救癌症患者生命的同时，常常带来令人困扰的副作用——化疗诱导的周围神经病变(CIPN)。这种神经损伤会导致手脚麻木、灼烧样疼痛，严重时甚至迫使医生降低化疗剂量，直接影响抗癌治疗效果。尽管目前唯一被临床推荐的药物度洛西汀效果有限，科学家们仍在寻找更有效的解决方案。有趣的是，一种常用于脑血管疾病的长春西汀(Vinpocetine)因其神经保护特性进入了研究视野，但它能否对抗CIPN还是个未解之谜。

韩国延世大学医学院(Yonsei University College of Medicine)的研究团队在《Biomedicine》发表的重要研究揭开了这个谜底。研究人员建立紫杉醇诱导的CIPN小鼠模型，通过行为学测试评估不同给药方案的效果，采用MitoSOX Red检测线粒体活性氧(ROS)，Western blot分析线粒体生物发生相关蛋白表达，电压敏感染料成像(VSDI)记录脊髓神经元活动，并结合免疫组化观察突触受体分布。这些技术手段系统揭示了长春西汀的作用机制。

在行为学测试中，单次腹腔注射长春西汀(20 mg/kg)1-2小时内即可显著缓解机械痛觉过敏，但效果持续不到4小时；而连续7天给药则能产生持久的镇痛效果，同时改善热痛和冷痛觉过敏。脊髓给药实验证实其作用靶点位于中枢神经系统。机制研究发现，长春西汀治疗组线粒体ROS荧光强度降低42%，抗氧化酶SOD2表达恢复至正常水平。更关键的是，它激活了线粒体生物发生的核心通路——使PGC-1α、NRF1和TFAM蛋白表达分别提升1.8倍、1.5倍和2.1倍。

在氧化应激诱导的疼痛模型中，长春西汀对线粒体复合体III抑制剂Antimycin A和超氧化物KO₂引发的机械痛都有显著缓解作用。VSDI结果显示，在1.2 mA电刺激下，长春西汀使脊髓背角神经元活动曲线下面积(AUC)减少35%，峰值振幅下降28%，证实其抑制神经元过度兴奋的能力。

分子水平上，长春西汀选择性地降低AMPA受体表达达40%，对NR2A无影响但使NR2B降低32%。免疫荧光显示AMPA与神经元标记物NeuN的共定位面积减少25%。在激酶调控方面，它特异性地抑制PKC-α表达(降幅达45%)，而不影响CaMKII-α和PKA。共聚焦显微镜观察到PKC-α在神经元中的分布也明显减少。

这项研究首次揭示长春西汀通过"三重作用机制"对抗CIPN：一是增强线粒体生物发生，通过PGC-1α/NRF1/TFAM通路修复受损线粒体；二是减轻氧化应激，降低ROS并提升SOD2活性；三是调节突触可塑性，抑制AMPA/NR2B受体和PKC-α信号通路。这种多靶点干预策略突破了传统止痛药的局限，为临床解决CIPN这一剂量限制性毒性提供了新思路。特别值得注意的是，研究中发现的线粒体生物发生与疼痛调控的关联，为理解神经病理性疼痛的机制开辟了新视角。未来研究需要验证这些发现在女性模型中的普适性，并探索临床转化的可行性。