胆红素与酪蛋白协同作用的分子机制：多光谱技术与计算模拟整合研究

研究人员针对铜诱导细胞死亡途径(cuproptosis)在癌症治疗中存在的线粒体靶向性差和系统毒性问题，开发了线粒体靶向纳米平台EsCu@TCM。该平台通过近红外(NIR)触发释放、高效光热转换和精准递送，显著增强铜凋亡效应，实现肿瘤体积减少21.0%且系统毒性低，为癌症靶向治疗提供新策略。

　　

铜作为生命必需元素，其代谢失衡与癌症发生发展密切相关。近年发现的铜依赖性细胞死亡方式——铜凋亡(cuproptosis)，为癌症治疗开辟了新途径。然而，现有铜凋亡诱导剂面临两大瓶颈：一是难以精准靶向肿瘤细胞能量工厂线粒体，二是易引发全身铜毒性。如何实现铜离子的时空可控释放与精准递送，成为突破临床转化障碍的关键科学问题。

针对这一挑战，研究人员设计了一种革命性的线粒体靶向纳米平台EsCu@TCM。该平台以二硫化钼(MoS₂)纳米片为载体，通过三苯基膦-壳聚糖(TPP-chitosan)修饰实现线粒体靶向，负载铜凋亡诱导剂埃列斯氯莫-铜(II)(elesclomol-Cu(II), EsCu)。在近红外光(NIR)调控下，该体系不仅能高效实现光热转换，还可精准控制铜离子释放。相关成果发表于《Biologicals》，为癌症的精准治疗提供了全新范式。

研究团队运用三大核心技术：1) 线粒体靶向纳米载体构建技术，通过TPP-chitosan修饰增强线粒体富集；2) 近红外响应型药物控释系统，实现时空可控的铜离子释放；3) 多模态成像技术实时监测药物分布。实验采用人源肿瘤异种移植模型评估疗效。

线粒体铜蓄积与能量代谢破坏

EsCu@TCM使线粒体铜浓度提升3倍，导致膜电位崩溃，ATP产量骤降至对照组的21.9%。相较游离EsCu，该体系使凋亡率提升3倍，证实其增效作用。

铜凋亡标志物调控机制

蛋白质组学显示FDX1(铁氧还蛋白1)表达下调60%，关键酶DLAT(二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶)发生显著寡聚化，这些均为铜凋亡特征性分子事件。

NIR增强的铜滞留效应

在808nm激光照射下，ATP7A(铜转运ATP酶)表达被抑制75%，有效阻断铜外排通路，使肿瘤细胞内铜滞留时间延长2.4倍。

体内抗肿瘤效能验证

在荷瘤小鼠模型中，EsCu@TCM+L(NIR照射)组肿瘤体积缩小至初始的21.0%，且主要器官未出现铜蓄积毒性，证实其安全性。

该研究创新性地将光热疗法与铜凋亡机制相融合，通过智能纳米平台解决铜代谢调控的关键难题。其科学价值体现在三方面：首先，阐明NIR调控的铜离子时空释放规律，为金属离子精准医学提供范式；其次，证实线粒体靶向可突破铜凋亡疗法的生物屏障；最后，建立铜凋亡标志物的动态监测体系。这项研究不仅为癌症治疗提供临床转化方案，更开创了金属离子-能量代谢协同治疗的新领域。