Fexuprazan通过修复肠道屏障完整性缓解NSAID诱导的小肠损伤：机制研究与治疗潜力

推荐：本研究针对非甾体抗炎药(NSAID)诱发的小肠损伤临床难题，通过对比新型钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB) fexuprazan与质子泵抑制剂(PPI) esomeprazole的疗效，发现fexuprazan能显著恢复紧密连接蛋白(ZO-1/claudin-1)表达、维持黏液屏障(MUC2)并重塑肠道菌群，为NSAID肠病提供了全新治疗策略。

　　

非甾体抗炎药(NSAID)是全球使用最广泛的止痛药，但长期使用会导致30-80%患者出现小肠黏膜损伤。传统质子泵抑制剂(PPI)虽能预防胃部损伤，却因加剧肠道菌群失调而加重小肠病变。这一临床困境催生了新型钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的研发，但不同P-CAB药物对NSAID肠病的保护机制存在显著差异。

韩国釜山国立大学药学院的研究团队在《Biomedicine》发表重要研究，通过建立吲哚美辛(Idm)诱导的小鼠肠损伤模型，综合运用Evans蓝染色、免疫荧光(IF)、16S rDNA测序等技术，首次揭示新型P-CAB药物fexuprazan通过多靶点机制发挥肠黏膜保护作用。研究对比了fexuprazan与PPI代表药物esomeprazole(Eso)的疗效差异，为临床用药提供了重要依据。

3.1 Fexuprazan显著改善肠道病理特征

通过测量小肠长度和Evans蓝染色面积发现，fexuprazan预处理使Idm导致的肠道缩短从27.6±1.8 cm恢复至34.5±2.1 cm(P<0.001)，溃疡面积减少68%，而esomeprazole未见显著保护作用。

3.2 多重抗炎机制验证

qPCR和ELISA检测显示fexuprazan使促炎因子TNF-α、IL-6、IL-1β mRNA表达降低2-3倍。免疫荧光证实其能减少CD3⁺ T细胞、F4/80⁺巨噬细胞和NIMP-R14⁺中性粒细胞浸润，效果显著优于esomeprazole(P<0.01)。

3.3 黏液屏障修复作用

PAS/Alcian blue染色显示fexuprazan使黏液分泌细胞数量增加2.5倍，MUC2表达恢复至对照组90%。免疫荧光证实其能维持ZO-1/claudin-1紧密连接蛋白的膜定位，而esomeprazole组出现蛋白弥散现象。

3.4 自噬调控新发现

Western blot揭示fexuprazan可下调Beclin-1、ATG5-ATG12复合物和LC3-II等自噬标志物，使过度激活的自噬通路恢复正常，而esomeprazole反而加剧自噬异常(P<0.001)。

3.5 菌群调节特征

16S测序发现fexuprazan特异性富集Sporosarcina(脲酶菌)和Gordonibacter(尿石素产生菌)，二者可能与抗炎和pH调节相关，这与其维持肠道稳态的作用相符。

该研究突破性发现fexuprazan具有"三位一体"保护机制：物理屏障修复(紧密连接蛋白)、化学屏障增强(MUC2黏液)和生物屏障调节(菌群)，这种多靶点协同作用使其显著优于传统PPI。特别值得注意的是，fexuprazan对自噬通路的调控是首次报道的NSAID肠病保护机制，为开发新型胃肠道保护剂提供了重要靶点。临床转化方面，研究提示对于需长期使用NSAID的风湿病患者，fexuprazan可能是更优选的胃肠保护方案，既能控制胃酸又避免加重肠损伤，具有重要临床应用价值。