磷脂偶联吲哚美辛增强抗结直肠癌潜力：分子机制与治疗应用研究

推荐：本研究针对结直肠癌治疗中非甾体抗炎药(NSAIDs)的局限性，通过将吲哚美辛(IND)与磷脂(IND-LPC/OA-IND-PC)偶联，系统评估了其抗肿瘤活性。结果显示IND-LPC能显著抑制HT29/Dx细胞增殖(IC50=33.8μM)，通过抑制ABCB1增强多柔比星敏感性，并下调COX-2/PGE2炎症通路。分子动力学模拟证实IND-LPC与靶蛋白结合更稳定，为克服肿瘤耐药提供了新策略。

　　

结直肠癌已成为50岁以下男性癌症死亡的首要原因，女性中位列第二。尽管手术切除和放化疗是标准疗法，但肿瘤耐药性和药物毒性仍是重大挑战。非甾体抗炎药(NSAIDs)如吲哚美辛(IND)虽显示出抗癌潜力，但其胃肠道毒性和心血管风险限制了临床应用。如何提高IND的疗效并降低副作用？波兰弗罗茨瓦夫医科大学(Wroclaw Medical University)的研究团队创新性地将IND与磷脂偶联，在《Biomedicine》发表的研究中揭示了这种改造的突破性价值。

研究采用合成化学与多组学技术联用策略：通过区域选择性酯化合成IND-溶血磷脂胆碱(IND-LPC)和1-油酰-2-IND-磷脂酰胆碱(OA-IND-PC)；采用SRB法检测细胞活力；流式细胞术分析细胞周期、凋亡和活性氧(ROS)；ELISA检测PGE₂和COX活性；差示扫描量热法(DSC)评估膜扰动；结合密度泛函理论(DFT)、分子对接和分子动力学模拟阐释分子机制。

细胞毒性研究表明，IND-LPC对HT29细胞的IC₅₀(24μM)显著低于游离IND(102.9μM)，且对正常FHC细胞无毒性。通过MDCK-MDR1模型证实，IND-LPC能抑制ABCB1转运泵，使多柔比星在耐药细胞HT29/Dx中的蓄积量提升2.1倍。机制上，IND-LPC处理导致HT29细胞亚G₁期比例增至68.5%，早期凋亡率达55%，ROS水平升高60%，均显著优于游离IND。

抗炎活性检测显示，IND-LPC使LPS诱导的PGE₂降低91%，COX-2表达抑制效果优于celecoxib。DSC热分析表明，IND-LPC对DPPC膜扰动最小(ΔH仅降低7.7kJ/mol)，而游离IND导致膜相变温度下降2°C。分子模拟揭示，IND-LPC通过"三明治"构象与ABCB1的Gln725/Phe983形成氢键，MM/GBSA计算其结合能(ΔG=-42.3kcal/mol)显著优于IND(-38.1kcal/mol)。

这项研究首次证明磷脂偶联可协同增强IND的抗癌与抗炎活性。IND-LPC通过三重机制发挥作用：直接杀伤肿瘤细胞、抑制ABCB1逆转耐药、下调COX-2/PGE₂炎症通路。其创新性在于：1) 磷脂载体提升药物膜亲和性；2) 保留IND药效团的同时降低膜毒性；3) 分子动力学为靶点互作提供原子级证据。该成果为开发低毒高效的结直肠癌联合疗法提供了理论依据，尤其对解决多药耐药这一临床难题具有重要转化价值。