TREMELIMUMAB联合DURVALUMAB与节拍化疗VINORELBINE在晚期乳腺癌中的协同探索：MOVIE II期研究乳腺癌队列结果分析

为解决晚期乳腺癌(BC)对传统疗法耐药且免疫治疗响应率低的临床困境，法国Eugène Marquis中心团队开展了一项II期MOVIE研究，探索抗CTLA-4(Treme)+抗PD-L1(Durva)双免疫检查点抑制剂(ICI)联合节拍化疗口服长春瑞滨(Vino)的创新方案。研究显示该组合在30例患者中临床获益率(CBR)仅15.6%，中位无进展生存期(PFS)1.8个月，提示需开发更有效的免疫联合策略。这项研究为优化"冷肿瘤"免疫微环境提供了重要临床数据。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICI)的革命性进展改变了多种癌症的治疗格局，然而被称为"冷肿瘤"的晚期乳腺癌却始终难以突破免疫治疗瓶颈。尽管抗PD-1/PD-L1药物在肺癌、肾癌等"热肿瘤"中成效显著，但单药治疗乳腺癌的客观缓解率(ORR)长期徘徊在5%-10%之间。更令人困扰的是，即便在免疫原性较高的三阴性乳腺癌(TNBC)中，双免疫联合方案也未能复制其在黑色素瘤中的成功。这种困境背后，是肿瘤微环境中复杂的免疫抑制机制和T细胞耗竭状态，促使科学家们不断探索能够"加热"肿瘤微环境的创新组合策略。

法国雷恩Eugène Marquis中心（Centre Eugène Marquis, Rennes, France）的T. De La Motte Rouge团队在《The Breast》发表的重要研究中，提出了一个大胆假设：能否通过节拍化疗(Metronomic Chemotherapy, MC)的低剂量、高频次给药模式，重塑肿瘤免疫微环境，从而增强双免疫治疗的协同效应？研究人员设计了一项名为MOVIE的II期临床试验，首次评估了口服长春瑞滨(Vinorelbine, Vino)与抗CTLA-4的Tremelimumab(Treme)和抗PD-L1的Durvalumab(Durva)三联方案的临床价值。

这项研究采用了多中心、开放标签的贝叶斯设计方法，关键技术包括：1) 基于I期试验确定的推荐II期剂量(RP2D)：Vino 40mg每周三次，Durva 1500mg+Treme 75mg每四周一次；2) RECIST v1.1标准评估肿瘤反应；3) PD-L1表达采用22C3 pharmDx检测(阈值CPS≥1)；4) 主要终点为24周临床获益率(CBR)，次要终点包括安全性、ORR、PFS和总生存期(OS)。研究纳入30例经治晚期乳腺癌患者，其中66.7%为TNBC，中位既往治疗线数为2。

患者特征

队列中位年龄50岁，93.3%为转移性疾病。值得注意的是，70%患者存在淋巴结转移，50%有肝转移，这与晚期乳腺癌侵袭性强的特征相符。PD-L1检测显示45%患者CPS≥1，但未发现与疗效的显著相关性。

疗效结果

研究结果令人深思：三联方案的CBR仅为15.6%(95%CI:5.5-29.8)，ORR低至6.7%(仅2例部分缓解)。更值得关注的是，中位PFS停滞在1.8个月(95%CI:1.8-1.8)，中位OS为8.8个月(95%CI:5.6-12.8)。亚组分析显示，2例持久缓解患者均为HR+/HER2-亚型，而TNBC患者仅表现为疾病稳定，这挑战了"TNBC更具免疫原性"的传统认知。

安全性数据

毒性谱显示50%患者发生≥3级ICI相关不良事件(AE)，主要为疲劳(10%)；Vino相关≥3级AE以中性粒细胞减少(16.7%)最常见。13.3%患者因毒性停药，包括3级结肠炎(Durva相关)和4级中性粒细胞减少(Vino相关)，但无治疗相关死亡。

讨论与启示

这项研究揭示了三个关键科学问题：首先，在经治晚期乳腺癌中，单纯增加免疫检查点抑制靶点(CTLA-4+PD-L1)联合MC未能突破疗效瓶颈，提示可能需要更精准的免疫调节策略。其次，PD-L1表达未能预测疗效，这与KEYNOTE-119研究结果一致，强调需要开发超越PD-L1的生物标志物体系。最后，Vino的节拍给药虽安全性可控，但可能不足以逆转晚期乳腺癌的免疫抑制微环境。

研究团队在讨论中提出了若干前瞻性思考：表观遗传调节剂(如HDAC抑制剂)可能比MC更适合与ICI联用，这已在ENTO试验(NCT02453620)中得到初步验证；此外，基于肿瘤突变负荷(TMB)或特定基因变异(如CD274扩增)的精准分型可能是未来方向。这些发现为理解乳腺癌免疫治疗耐药机制提供了重要线索，也为后续研究设计敲响警钟——单纯叠加治疗模式可能收效甚微，而时序性组合或基于肿瘤免疫生态系统的个性化策略或许更值得探索。

这项研究虽然未能实现疗效突破，但其价值在于明确了晚期乳腺癌免疫联合治疗的当前局限，为领域内避免重复探索无效方案提供了关键数据。正如作者强调，未来研究应聚焦于开发新型免疫增敏剂、优化给药时序以及建立动态生物标志物系统，才能真正解锁乳腺癌的免疫治疗潜力。