综述：骨调节剂作为早期乳腺癌辅助治疗的临床和经济学研究系统文献综述

这篇综述系统评价了骨调节剂（BPs和denosumab）在早期乳腺癌（EBC）辅助治疗中的疗效、安全性及经济性，重点分析了唑来膦酸（ZA）和氯膦酸盐在低雌激素环境中的生存获益，探讨了国际指南推荐差异，并指出当前证据缺口如最佳用药方案和生物标志物筛选。

　　

引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，每年新增230万病例，其中98.3%为早期乳腺癌（EBC）。尽管治疗进步显著，复发和转移仍是主要挑战，尤其是75%的转移发生在骨骼。骨调节剂（包括双膦酸盐和地诺单抗）通过抑制破骨细胞活性，展现出潜在的抗肿瘤效应。

研究方法

通过系统检索PubMed、Embase等数据库，纳入31篇文献（22项临床试验和5项经济学研究），使用Cochrane偏倚风险评估工具和QHES量表进行质量评价。

临床疗效分析

唑来膦酸（ZA）

• 低雌激素环境优势：AZURE试验显示ZA使绝经后患者骨转移风险降低24%（HR 0.76, p=0.005），ABCSG-12试验中联合卵巢抑制（OFS）的绝经前患者DFS显著改善（HR 0.77, p=0.042）。

• 用药时机：ZO-FAST试验证实即刻给药较延迟给药显著延长DFS（HR 0.66, p=0.0375），但SUCCESS A试验提示延长治疗至5年未增加获益。

氯膦酸盐

Diel等研究显示口服氯膦酸盐（1600 mg/天×2年）可降低高危患者死亡率（HR 0.38, p=0.049），但NSABP B-34试验在淋巴结阴性人群中未观察到显著差异。

地诺单抗

ABCSG-18试验中标准剂量（60 mg/6个月）改善DFS（HR 0.82, p=0.026），但高强度给药的D-CARE试验（120 mg/月）未显示生存获益。

安全性与经济学

• 安全性：常见不良反应为流感样症状（30%首次给药后）和低钙血症，严重事件如颌骨坏死（ONJ）在静脉ZA中发生率1.8%。

• 经济学：加拿大和中国研究支持ZA对绝经后患者的成本效益（ICER $11,140.75/QALY），但英国指南更推荐氯膦酸盐。

指南与争议

ESMO和ASCO指南推荐双膦酸盐用于绝经后/卵巢抑制的EBC患者，但英国NICE指南仅纳入ZA和氯膦酸盐。争议点包括最佳用药人群筛选（如MAF基因阴性可能获益）和denosumab的剂量探索。

未来方向

需进一步研究生物标志物（如循环肿瘤细胞）、双膦酸盐与多基因检测的联合应用，以及低剂量长周期方案的优化设计。