综述：如何促进超罕见肿瘤的新治疗开发？EMA-EORTC多利益相关方关于超罕见肉瘤的联合研讨会作为罕见癌症的模型

这篇综述由EMA（欧洲药品管理局）与EORTC（欧洲癌症研究与治疗组织）联合发起，聚焦超罕见肉瘤（URS）及超罕见癌症（URC）的治疗开发困境。通过两次多利益相关方研讨会（2024年1月/5月），探讨了数据稀缺、临床试验设计（如适应性试验）、监管灵活性（如孤儿药认定）等核心议题，提出全球协作框架以加速创新疗法落地，为发病率≤1/1,000,000/年的极罕见疾病提供破局思路。

　　

超罕见肿瘤的治疗困局与破局之路

Abstract

超罕见肉瘤（URS）和超罕见癌症（URC）因发病率极低（≤1/1,000,000/年）、生物学异质性和临床数据匮乏，成为肿瘤学领域的特殊挑战。2024年，EMA与EORTC软组织与骨肉瘤组（STBSG）召开两次研讨会，集结监管机构、临床医生、研究者及患者代表，共商治疗开发创新策略。会议核心共识包括：需建立灵活的监管路径（如FDA/EMA的孤儿药优先审评）、开发替代性试验设计（如篮子试验），并通过全球协作机制（如数据共享平台）突破患者招募瓶颈。

Introduction

欧洲将罕见癌症定义为年发病率<6/100,000的恶性肿瘤，但超罕见肿瘤（如URS）的界定更严苛（≤1/1,000,000/年），导致传统随机试验几乎不可行。研讨会以URS为模型，提出六大目标：阐明URC特有挑战、优化监管路径认知、设计适应性研究方案等。值得注意的是，儿科超罕见癌症（<2/1,000,000/年）的定义已被广泛接受，而成人URS的类似标准仍需推广。

Challenges in therapy development

三大核心挑战被反复强调：

1. 生物学认知空白：多数URS缺乏驱动突变和自然病程数据；

2. 试验可行性障碍：如肺泡软部肉瘤（ASPS）全球年新发病例不足百例，难以满足III期试验样本量；

3. 商业动力不足：制药企业对超罕见适应症投资回报率存疑。EMA药物重定位试点项目（如甲苯咪唑用于URS）被作为成功案例讨论，显示老药新用可能是短期解决方案。

Methodology & evidence generation

与会者主张采用非传统证据生成方法：

• 替代终点：如影像学缓解率（ORR）替代总生存期（OS）；

• 真实世界数据（RWD）：通过欧盟CERES平台整合跨国诊疗记录；

• 贝叶斯统计模型：在样本量<50的试验中提高统计效能。FDA的加速审批路径（基于单臂试验）被认为尤其适合URS。

Areas for future development

达成五项关键共识：

1. 监管机构承诺优化孤儿药认定流程；

2. 学术界需建立URS生物样本库；

3. 探索跨国“主协议”试验框架；

4. 开发针对URS的临床前模型（如患者来源异种移植PDX）；

5. 定期召开EMA-EORTC-FDA三方协调会议。

Conclusion

这场横跨学术界、产业界和监管界的对话标志着超罕见肿瘤治疗开发的范式转变。通过创新试验设计、灵活的监管科学和全球数据共享，URS正成为罕见癌症精准医疗的试验田——其经验或将惠及所有发病率<1/1,000,000/年的“医学孤儿”。