基于计算机模拟的TLK2激酶靶向抗癌化合物药代动力学特性与分子对接研究

本研究通过计算机模拟方法评估58种有机化合物的ADME(T)特性，结合随机森林模型预测LD50毒性参数，并针对乳腺癌相关靶点TLK2（PDB:5O0Y）开展分子对接筛选。发现化合物CC-43具有最优结合能（-8.2 kcal/mol）和适中毒性，为抗癌药物开发提供新候选分子。

　　

在抗癌药物研发领域，快速准确地评估化合物药代动力学特性是重大挑战。传统实验方法耗时耗力，而计算机模拟（in silico）技术能高效预测ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和毒性参数，显著加速药物筛选进程。TLK2激酶作为乳腺癌和智力障碍相关靶点，其抑制剂开发具有重要临床意义，但现有研究缺乏系统性药代动力学评估。

Universidad de Caldas（哥伦比亚卡尔达斯大学）化学系色谱与相关技术研究组的研究人员开展了一项创新性研究。他们采用多学科交叉方法，首先通过SwissADME和PreADMET平台计算58种有机化合物的29项ADME(T)参数，包括Log P（脂水分配系数）、Caco-2细胞通透性和CYP450代谢酶相互作用等。随后运用皮尔逊相关性分析、主成分分析（PCA）和层次聚类揭示化合物构效关系，并建立随机森林模型预测急性毒性（LD₅₀）。最后通过PyRx和Discovery Studio对TLK2激酶结构（PDB:5O0Y）进行分子对接，筛选潜在抑制剂。

关键技术包括：1）基于MMFF94力场的化合物结构优化；2）ADME-Tox多参数矩阵构建与Z-score标准化；3）机器学习（随机森林）模型构建与五折交叉验证；4）AutoDock Vina分子对接与结合能分析。

研究结果方面：

1. 相关性分析显示Log P与Log D呈强正相关（r2=0.92），与Log S呈负相关，符合类药性规律。

2. 层次聚类将化合物分为4类，其中含卤素取代基的CC-43与CC-41因结构相似性聚为一组。

3. PCA分析前两个主成分累计解释44.53%方差，PC1主要受脂溶性（Log P）和hERG抑制影响，PC2反映吸收（HIA）与清除率（CL）特征。

4. 随机森林模型预测LD₅₀的r2达0.8410，显著优于线性回归（r2=-4.5161）。

5. 分子对接发现CC-43与TLK2结合能达-8.2 kcal/mol，形成关键氢键（GLU514、LYS491）和π-π堆积（TYR515），其理论LD₅₀为3.186显示适中毒性。

结论指出，这种整合ADME(T)预测、机器学习和分子对接的策略，为抗癌药物开发提供了高效筛选框架。化合物CC-43展现出TLK2抑制潜力与良好药代特性，是乳腺癌治疗的潜在候选分子。研究创新性在于：1）建立可解释的ADME-Tox预测模型；2）首次系统评估该类化合物对TLK2的抑制活性；3）为后续实验研究提供优先化合物清单。

局限性包括缺乏实验验证数据，以及未进行分子动力学模拟考察结合稳定性。未来研究可通过湿实验验证CC-43的生物活性，并探索其与TLK2的构效关系优化。该成果发表于《Computational Biology and Chemistry》，为计算机辅助药物设计（CADD）领域提供了方法论参考。