新型呋喃秋水仙碱衍生物作为JAK2抑制剂的发现及其在宫颈癌治疗中的应用：分子对接、QSAR-ML模型与实验验证

宫颈癌治疗面临靶向药物缺乏的挑战，泰国朱拉隆功大学团队通过虚拟筛选从76种呋喃秋水仙碱(FCC)衍生物中鉴定出29种潜在JAK2抑制剂，结合QSAR机器学习(XGB模型)预测活性并实验验证。FCC6/FCC27/FCC90显示强效JAK2抑制(IC50 9.10-27.34 nM)和选择性(SI>3)，通过诱导细胞凋亡和G1期阻滞发挥抗肿瘤作用，分子动力学模拟证实其与JAK2稳定结合。该研究为HPV相关宫颈癌提供了新型靶向治疗策略。

　　

宫颈癌是全球女性健康重大威胁，尤其与高危型人乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关。尽管现有手术和化疗手段能控制早期病情，但晚期患者常因复发转移导致预后不良。传统化疗药物存在毒性大、选择性差等问题，而靶向JAK2/STAT信号通路成为治疗HPV相关恶性肿瘤的新策略。Janus激酶2(JAK2)在多种癌症中过度激活，其抑制剂如ruxolitinib已显示抗宫颈癌活性，但开发更高效低毒的新型抑制剂仍是当务之急。

泰国朱拉隆功大学生物化学系(Department of Biochemistry, Faculty of Science, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand)的研究团队通过整合计算机辅助药物设计和实验验证，系统研究了呋喃秋水仙碱(FCC)衍生物作为JAK2抑制剂的潜力。研究采用分子对接筛选、QSAR机器学习建模、细胞实验和分子动力学模拟等方法，论文发表在《Computational and Structural Biotechnology Journal》。

关键技术包括：(1)基于GOLD软件的分子对接筛选76种FCC衍生物；(2)MTT法测定HeLa细胞毒性并计算选择性指数(SI)；(3)XGBoost算法构建QSAR预测模型；(4)ADP-Glo? kinase assay检测JAK2抑制活性；(5)流式细胞术分析细胞周期和凋亡；(6)1μs分子动力学模拟评估复合物稳定性。

3.1 分子对接

从PDB 3FUP晶体结构筛选出29种GOLD评分高于ruxolitinib(62.75)的FCC衍生物，其中FCC28/29/10与JAK2铰链区E930/L932形成关键氢键，与已知抑制剂结合模式相似。

3.3 细胞毒性与选择性

FCC6/9/27/54对HeLa细胞IC₅₀为10.66-26.47 μM，选择性指数SI>3。QSAR-XGB模型(R2=0.831)预测出FCC90(实验IC₅₀ 20.52 μM，MAPE=1.43%)等新活性分子。

3.5 JAK2激酶实验

FCC6/27/90的JAK2抑制IC₅₀分别为15.57/9.10/27.34 nM，优于ruxolitinib(23.66 nM)。

3.6-3.7 机制研究

流式显示三者诱导sub-G1期阻滞(FCC90达65.33%)和凋亡(Annexin V+细胞18.39-18.40%)，晚期凋亡与坏死比例显著升高。

3.8 分子动力学

1μs模拟显示FCC6结合自由能(ΔG_bind=-17.05 kcal/mol)最优，与E930/S936等残基形成稳定氢键，van der Waals相互作用主导结合。

该研究首次证实FCC衍生物通过靶向JAK2发挥抗宫颈癌作用，建立的QSAR-ML模型显著提升候选化合物筛选效率。FCC6/27/90不仅满足扩展类药五原则(eRo5)，其纳米级抑制活性和明确的作用机制为开发新型抗宫颈癌药物奠定基础。特别值得注意的是，FCC90通过机器学习预测并经实验验证的高活性，展示了计算与实验相结合的现代药物研发范式的强大潜力。这些发现为HPV相关恶性肿瘤的精准治疗提供了新思路，也为JAK2抑制剂的结构优化提供了重要参考。