综述：劳拉替尼在ALK突变转移性副神经节瘤中的治疗潜力：临床病例报告和文献综述的启示

这篇综述通过一例16岁ALK F1174L突变转移性副神经节瘤（PGL）患者的成功治疗案例，结合文献系统回顾，揭示了分子谱分析在罕见神经内分泌肿瘤（NET）中的关键价值。文章重点探讨了间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）对难治性PGL的突破性疗效，为传统治疗（如131I-MIBG放疗、Temozolomide化疗）失败后的精准医疗提供新范式，同时强调多学科协作和靶向治疗（如PI3K-Akt/mTOR通路抑制）在罕见肿瘤管理中的必要性。

　　

背景

副神经节瘤（PGL）作为起源于交感或副交感神经节的罕见神经内分泌肿瘤，其恶性表型常伴随儿茶酚胺分泌异常。尽管手术是局限性病灶的首选方案，但转移性PGL（年发病率约1/百万）的5年生存率仅40-77%，传统治疗如¹³¹I-MIBG代谢放疗（需¹²³I-MIBG高摄取）或CVD化疗方案（环磷酰胺+长春新碱+达卡巴嗪）疗效有限。

病例突破

一例16岁多发性转移PGL患者（胸腰椎、腹膜后病灶，GAPP评分8分，Ki-67 30%）在Temozolomide和¹³¹I-MIBG治疗失败后，二代测序（NGS）检出ALK F1174L点突变——该突变通过破坏DFG基序邻近疏水簇，导致ALK激酶域持续激活。启用第三代ALK抑制剂劳拉替尼（100mg/天）12个月后，患者实现疼痛完全缓解、儿茶酚胺（normetanephrine从55700 pmol/L降至2600 pmol/L）显著下降，且Thoracic-Lumbar病灶缩小>30%，仅出现1级血脂异常。

机制探索

ALK F1174L作为NB（神经母细胞瘤）的经典驱动突变，在PGL中首次被报道。体外研究显示，该突变通过PI3K-Akt/mTOR和MAPK/ERK通路促进肿瘤增殖，而劳拉替尼因其独特的环状大分子结构可克服前代抑制剂（如克唑替尼）的耐药性。值得注意的是，2021年曾有R1192P突变PGL患者对Brigatinib应答的个案，但F1174L对劳拉替尼的敏感性更具特异性。

临床启示

该案例凸显罕见肿瘤中分子检测的临床价值：

1. 年轻/高侵袭性PGL患者应尽早进行NGS检测

2. ALK抑制剂需根据突变类型选择（如F1174L优选劳拉替尼）

3. 多学科团队（MDT）协作可优化⁶⁸Ga-DOTATATE PET/CT等影像评估

未来展望

尽管ALK突变在PGL中发生率不足1%，但肿瘤不可知论（tumor-agnostic）的精准医疗策略为这类患者带来新希望。目前亟需建立国际罕见神经内分泌肿瘤登记系统，并探索PARP抑制剂（如联合Temozolomide）等创新疗法。欧盟PNRR计划资助的HEAL ITALIA项目正推动相关研究进展。