综述：非小细胞肺癌的病理学、免疫抑制与NK细胞免疫治疗

这篇综述系统阐述了非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫微环境（TME）特征及其对自然杀伤（NK）细胞功能的调控机制，重点探讨了代谢重编程、免疫检查点（如PD-1/TIGIT）和靶向治疗（如CAR-NK）的最新进展，为克服肿瘤耐药性提供了多维度策略。

　　

非小细胞肺癌的免疫困境

非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80%，传统疗法如手术和化疗虽能诱导缓解，但高复发率仍是挑战。肿瘤微环境（TME）中的代谢异常（如乳酸堆积）和免疫抑制因子（TGF-β/IL-10）共同导致NK细胞功能衰竭，表现为NKG2D/NKp30受体下调及PD-1⁺亚群扩增。

肿瘤代谢与免疫逃逸

癌细胞的代谢重编程产生致癌代谢物（如D-2-HG），通过抑制α-酮戊二酸依赖酶引发表观遗传紊乱。缺氧环境（HIF-1α过表达）进一步促进血管生成和化疗耐药。值得注意的是，尿素循环酶ASS1的缺失和CD73介导的腺苷通路加剧了免疫抑制。

NK细胞的治疗潜力与障碍

NK细胞通过"缺失自我"机制靶向MHC-I低表达的肿瘤，但TME中CXCR3⁺ NK细胞浸润不足且功能受损。临床前研究显示，双特异性CAR-NK（如靶向PD-L1/MICA/B）可增强细胞毒性，而IL-15刺激能通过mTOR通路延长NK细胞存活。

联合治疗策略

当前临床试验（NCT03801902等）探索NK细胞与免疫检查点阻断（抗CD73/PD-1）的协同效应。干细胞来源的NK细胞（如iPSC-NK）作为"现货型"疗法展现前景，但需解决制造工艺挑战。

未来方向

破解NSCLC免疫抵抗需聚焦：1）逆转NK细胞耗竭（如TIGIT阻断）；2）改善TME代谢压力；3）开发新型靶点（如MUC21 CRISPR筛选）。多组学分析将助力揭示免疫细胞空间分布与治疗响应的关联。