POGLUT2/3介导的EGF重复O-葡糖基化通过调控原纤维蛋白网络重组与BMP信号通路影响小鼠指间分离的分子机制

本研究揭示了蛋白质O-葡糖基转移酶POGLUT2/3通过修饰表皮生长因子样（EGF）重复序列的O-葡糖基化，调控原纤维蛋白（FBN）微纤维网络重组和骨形态发生蛋白（BMP）信号通路，从而影响小鼠胚胎指间分离的分子机制。研究发现Poglut2/3双敲除（DKO）导致FBN2/1微纤维周期性改变和BMP信号异常，最终引发第2-3指完全性并指畸形，为先天性肢体发育障碍提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

POGLUT2/3介导的EGF重复O-葡糖基化通过影响原纤维蛋白网络重组、信号传导和细胞动力学促进第2-3指分离

在蛋白质O-葡糖基转移酶2/3双敲除（Poglut2/3 DKO）小鼠中，第2和第3指发生融合，表明其参与指间分离的一个或多个关键过程。POGLUT2/3负责在表皮生长因子样（EGF）重复序列中添加O-连接葡萄糖。当POGLUT2/3的底物原纤维蛋白2（FBN2）或巢蛋白1/2（NID1/2）基因被敲除时，同样会出现并指现象，暗示O-葡糖基化对这些蛋白的功能或定位至关重要。

The Poglut2/3 DKO caused soft tissue syndactyly between digits 2 and 3

Poglut2/3双敲除导致第2-3指软组织并指

通过对比E18.5胚胎的肢体标本，我们发现对照组肢体各指间存在明显凹槽（图1A），而Poglut2/3 DKO小鼠则表现出第2-3指完全性软组织融合。组织学分析显示，突变体指间区域缺乏正常发育的上皮舌状结构（IET），且间充质细胞清除受阻。

Discussion

讨论

本研究首次证实：POGLUT2/3介导的O-葡糖基化通过双重机制调控指间分离——早期通过维持BMP信号梯度确保指间间距，后期通过促进FBN微纤维网络重组驱动上皮舌状结构形态发生。负染色电镜显示DKO皮肤来源的FBN微纤维周期性异常，暗示O-葡萄糖可能像"分子润滑剂"般调节微纤维网络的生物物理特性。这些发现为理解细胞外基质修饰如何整合机械力与化学信号指导器官形态发生提供了新范式。