Nature子刊：新研究揭开脑细胞团块的神秘面纱

　　

在观察亨廷顿病患者的脑细胞时，你很可能会发现RNA聚集在一起。

这些固体状的聚集物被认为是不可逆的，它们像海绵一样吸收周围环境中对大脑健康至关重要的蛋白质，进而导致神经系统疾病。

这些有害的RNA聚集物是如何形成的，至今仍是一个未解之谜。

近日，布法罗大学的研究人员发现，细胞中蛋白质和核酸的微小液滴有助于RNA聚集物的形成。他们还展示了一种新方法来防止和分解这些聚集物。

这项研究成果发表在《Nature Chemistry》杂志上，展现了反义寡核苷酸（ASO）在此方面的潜力。

通讯作者、布法罗大学物理学系副教授Priya Banerjee博士表示：“这一发现令人兴奋的地方在于，我们不仅弄清楚了这些聚集物是如何形成的，还找到了一种让它们解聚的方法。”

RNA聚集物是如何形成的

细胞利用RNA、DNA和蛋白质（或三者组合）形成了液体状的凝集物。Banerjee团队对这些液滴结构进行了深入研究，以了解它们在细胞功能和疾病中的作用。

细胞中的重复RNA将这些凝集物作为宿主。在早期阶段，重复RNA在这些凝集物中保持均质状态，但随着凝集物的老化，RNA分子开始聚集在一起，形成一个富含RNA的固体内核，周围是一层不含RNA的液体外壳。

第一作者、Banerjee实验室的博士生Tharun Selvam Mahendran表示：“重复RNA分子天生具有粘性，但有趣的是，它们不会相互粘连，因为它们会折叠成稳定的3D结构。它们需要合适的环境来解折叠并聚集在一起，而凝集物提供了这种环境。”

“重要的是，我们还发现，即使在宿主凝集物溶解后，固体状的重复RNA聚集物仍然存在，” Mahendran补充说。“这种持久性部分解释了为何这些聚集物是不可逆的。”

防止并扭转聚集物

研究团队首次证明，一种名为G3Bp1的RNA结合蛋白可防止重复RNA聚集物的形成。

“RNA聚集物是由RNA链粘在一起形成的，但如果你在聚集物中引入另一种粘性成分（比如G3BP1），那么RNA之间的相互作用就会被阻断，聚集物便不再形成，” Banerjee说。

“这就像在晶体生长溶液中引入化学抑制剂一样，有序结构便无法正常形成。你可以把G3BP1想象成一种分子伴侣，它与粘性RNA分子结合，确保RNA不会相互粘连。”

为了逆转RNA聚集物，研究人员使用了一种反义寡核苷酸（ASO）。ASO是一种短链RNA，其序列与重复RNA互补，因此它不仅能够与RNA结合，还能分解RNA聚集物。

他们发现，ASO的解聚能力与其特定序列高度相关。若以任何方式打乱序列，ASO都无法防止聚集，更不用说解聚了。

“这表明我们的ASO可以定制，仅针对特定的重复RNA，这是一个很好的迹象，表明它有望应用于治疗，” Banerjee谈道。