超声响应导电水凝胶通过靶向调控细胞周期实现无创椎间盘再生

推荐：研究人员针对椎间盘退变(IVDD)中细胞周期阻滞和氧化应激损伤的难题，开发了基于TCPP@PPy-PPy/PVA的声敏导电水凝胶。该材料在超声(US)刺激下产生微电流，通过Ca2+-CaMK1-CDK1/2轴促进髓核细胞(NPCs)增殖，同时增强ROS清除抑制铁死亡。山羊模型证实该策略可显著改善椎间盘退变，为无创组织再生提供新范式。

　　

椎间盘退变(IVDD)是导致慢性腰痛的常见病因，其核心病理特征是髓核组织(NP)的进行性退化。由于椎间盘处于无血管的深层解剖位置，传统手术创伤大，而现有的再生疗法如干细胞移植面临细胞存活率低、微环境恶劣等瓶颈。更关键的是，退变椎间盘中髓核细胞(NPCs)普遍存在细胞周期阻滞和氧化应激损伤，但如何无创激活这些静息细胞仍是未解难题。

针对这一挑战，华中科技大学同济医学院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表创新成果，开发了一种声敏导电水凝胶(TCPP@PPy-PPy/PVA)，通过超声(US)触发靶向细胞周期调控和氧化应激缓解的双重机制，成功实现椎间盘无创再生。研究通过封装四(4-羧基苯基)卟啉衍生物(TCPP)的聚吡咯(PPy)颗粒构建声敏核心，再与聚乙烯醇(PVA)交联形成具有ROS响应性的三维网络。

研究主要采用四大技术方法：(1)材料表征技术(扫描电镜、红外光谱等)验证水凝胶结构；(2)电化学检测超声电流生成能力；(3)体外3D培养系统评估NPCs生物学效应；(4)山羊IVDD模型进行在体验证。通过膜电位染料DiSC₃(5)和钙离子荧光探针证实，超声刺激下TCPP@PPy产生的微电流(约0.1 μA/cm²)能诱导NPCs膜去极化，激活电压门控钙通道(Ca_v)促进Ca²⁺内流。

分子机制揭示：转录组测序显示超声+水凝胶组显著上调细胞周期通路。Western blot证实Ca²⁺内流激活钙调蛋白激酶1(CaMK1)，进而磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1/CDK2，推动NPCs从G₀-G₁期向G₂-M期转变。使用抑制剂Benidipine阻断Ca_v或KN93抑制CaMK1后，该促增殖效应被显著削弱。

抗氧化协同效应：水凝胶中硼酸酯键(TSPBA)在US空化效应辅助下，加速清除活性氧(ROS)，使脂质过氧化(LPO)水平降低48.7%。免疫荧光显示超声组谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达恢复，铁死亡标志物ACSL4下调，保护了溶酶体膜完整性。

山羊模型验证：MRI显示治疗组椎间盘含水信号恢复162.5%，组织学评分改善46.7%。RT-qPCR证实治疗组COL2A1、SOX9等合成代谢基因上调，而MMP13、ADAMTS5等分解代谢基因受抑。更重要的是，治疗组椎间盘高度指数(DHI)接近正常水平，显著优于单纯水凝胶组。

该研究创新性地构建了"声电微环境(sonoelectric niche)"概念，通过时空精确调控将物理刺激(超声)转化为生物信号(Ca²⁺内流)，同步解决细胞周期阻滞和氧化应激两大病理环节。相比传统电刺激疗法，这种非侵入性策略能精准靶向深部组织，且通过CDK1/CDK2的特异性激活避免了肿瘤风险。研究不仅为IVDD提供转化解决方案，其"材料-物理-生物学"多维调控思路对骨关节炎等深层组织再生具有重要借鉴意义。未来通过结合基因编辑技术优化声电参数，有望建立更精准的再生医学调控体系。