双酚A及其类似物通过干扰原始髓系造血抑制斑马鱼早期发育阶段的先天免疫细胞形成

为解决双酚A(BPA)及其类似物(BPBs)在早期发育阶段对免疫系统的潜在危害问题，中国科学院生态环境研究中心的研究团队以斑马鱼为模型，系统研究了9种双酚类化合物对原始髓系造血和先天免疫细胞发育的影响。研究发现除BPAF外，所有测试双酚均显著抑制中性粒细胞和巨噬细胞形成，其中BPP和BPB毒性最强。机制研究表明不同双酚通过差异调控scl、lmo2、gata2等造血关键基因，干扰血管母细胞向髓系祖细胞分化。该研究首次揭示了双酚类化合物通过造血发育毒性导致免疫缺陷的新机制，为评估BPA替代物的健康风险提供了重要依据。

　　

在当今工业化社会中，双酚A(BPA)作为塑料制品的主要原料无处不在。这种环境内分泌干扰物不仅能穿透胎盘屏障，还在母婴血液样本中被频繁检出。更令人担忧的是，流行病学研究显示产前BPA暴露与儿童哮喘、过敏等免疫疾病风险显著相关。随着BPA被逐步限制使用，其结构类似物(BPBs)作为替代品大量涌入市场，但这些"替代双酚"是否具有相似的发育免疫毒性仍属未知。尤其令人困惑的是，尽管已有研究证实双酚类化合物会影响免疫细胞功能，但其对先天免疫系统发育的直接影响及其分子机制始终未能阐明。

中国科学院生态环境研究中心国家工业废水处理与资源化工程技术研究中心的研究团队在《Environment International》发表的重要研究，首次系统揭示了BPA及其8种类似物对斑马鱼早期发育阶段先天免疫细胞形成的抑制作用。研究人员采用转基因斑马鱼模型，结合全胚胎原位杂交(WISH)、实时定量PCR(qPCR)等关键技术，发现除双酚AF(BPAF)外，所有测试双酚均能显著减少中性粒细胞和巨噬细胞数量，毒性强度依次为：BPP≈BPB>BPS>BPA≈BPF>BPZ≈BPAP>BPE。

在技术方法上，研究团队建立了系统的斑马鱼胚胎暴露体系，使用Tg(lyz:DsRED2)转基因品系追踪中性粒细胞发育，通过中性红染色定量巨噬细胞。关键机制研究采用时间序列采样策略，在12-72小时 post fertilization(hpf)不同发育节点检测造血相关标记基因表达，包括：中胚层标记基因bmp2/drl、造血祖细胞标记scl/lmo2/gata2、髓系分化关键因子spi1/gata1等。

3.1 双酚类似物表现出与BPA相当或更强的发育免疫毒性

研究显示BPA及其类似物呈现差异化的剂量效应关系：10μg/L BPS对中性粒细胞的抑制强于同等浓度BPA；而新型类似物BPP和BPB在1μg/L极低浓度下即可显著抑制免疫细胞发育。特别值得注意的是，虽然BPAF具有最强的雌激素活性，却对免疫细胞数量无影响，提示双酚的发育免疫毒性可能存在独立于雌激素受体的新机制。

3.2 通过抑制原始髓系造血减少免疫细胞

通过分析造血谱系特异性标记基因，研究发现BPA、BPB、BPF和BPP能显著下调髓系标记基因lyz和l-plastin的表达，但不影响原始红细胞标记hbbe3或决定性造血标记cmyb/runx1。这表明双酚类化合物特异性靶向原始髓系造血途径，而对其他造血谱系无显著干扰。

3.3 干扰血管母细胞形成

在造血起始阶段，不同双酚表现出差异化的分子调控模式：BPA主要抑制scl表达；BPB特异性下调gata2；BPP同时抑制scl和gata2；而BPF则异常激活lmo2转录。这些发现首次阐明双酚类似物虽然导致相似的髓系发育缺陷表型，但作用的分子靶点存在显著差异。

3.4 阻断髓系祖细胞分化

在造血分化关键期24hpf，所有测试双酚均显著抑制髓系主调控因子spi1的表达。有趣的是，BPA同时上调gata1表达，而BPP则下调gata1，表明不同双酚可能通过改变spi1/gata1平衡来调控髓系-红系命运决定。这种精细调控的紊乱最终导致斑马鱼胚胎中性粒细胞和巨噬细胞数量减少。

该研究的创新性在于首次将双酚类化合物的发育免疫毒性与其对造血系统的干扰直接关联，建立了"环境污染物-造血发育缺陷-免疫功能障碍"的完整证据链。研究揭示的不同双酚类似物作用靶点的差异性，为科学评估BPA替代物的健康风险提供了重要理论依据。特别值得关注的是，BPP和BPB等新型替代品在极低浓度下就表现出比BPA更强的毒性，且这些物质已在人类血清和胎盘中检出，提示当前化学品替代策略可能存在潜在风险。这些发现对完善环境污染物健康风险评估体系、指导安全化学品设计具有重要指导意义。