肺泡II型细胞来源的GM-CSF通过促进CD301b+ cDC2生成驱动过敏性气道炎症

研究人员针对肺内传统树突状细胞（cDC）亚群分化调控机制不明的科学问题，通过基因工程小鼠模型揭示肺泡II型细胞（AT2）分泌的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是CD301b+ cDC2发育的关键调控因子，并证实该亚群在屋尘螨（HDM）诱导的2型免疫反应中的核心作用，为过敏性气道疾病治疗提供新靶点。

　　

在呼吸系统疾病研究中，过敏性气道炎症的发病机制始终是科学家们关注的焦点。作为人体与外界环境直接接触的重要器官，肺部需要精确调控免疫反应以平衡病原体防御和免疫耐受。传统树突状细胞（conventional dendritic cells, cDCs）作为肺部主要的抗原呈递细胞，可分为cDC1和cDC2两个主要亚群，它们在启动和极化适应性免疫应答中扮演关键角色。然而，肺组织中调控cDC亚群分化、定位和功能的局部信号网络仍存在大量未知，特别是cDC2亚群的异质性及其在过敏反应中的精确调控机制亟待阐明。

苏黎世大学（University of Zurich）的研究团队在《Science Immunology》发表的重要研究中，首次系统揭示了肺泡II型细胞（alveolar epithelial type 2 cells, AT2）来源的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF）对CD301b⁺ cDC2亚群发育的决定性作用。这项研究不仅填补了肺内cDC亚群局部调控机制的空白，还为过敏性气道疾病的治疗策略提供了新的分子靶点。

研究人员综合运用多种前沿技术手段开展研究：通过构建条件性基因敲除小鼠（包括Csf2ra^-/-、Csf2^-/-和细胞特异性Cre工具鼠）进行谱系追踪；采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析肺CD11c^hi髓系细胞的转录组特征；利用竞争性骨髓嵌合体实验验证细胞自主性需求；结合三维免疫荧光成像技术定位CD301b⁺ cDC2的空间分布；并建立屋尘螨（house dust mite, HDM）诱导的过敏性气道炎症模型评估功能影响。

研究结果

GM-CSF信号缺陷导致肺内CD103⁺和CD301b⁺ cDCs减少

通过比较Csf2ra^-/-和Csf2^-/-小鼠，研究发现GM-CSF信号缺失显著降低XCR1⁺ cDC1（特别是CD103⁺亚群）和SIRPα⁺ cDC2中CD301b⁺CD24⁺亚群的数量，而CD301b^- cDC2不受影响。这种缺陷独立于肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）缺失导致的肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis, PAP）。

cDC缺陷与AM缺失和PAP无关

通过新生期AM移植重建实验和竞争性骨髓嵌合体研究，证实CD301b⁺ cDC2的发育缺陷是GM-CSF信号通路细胞自主性作用的结果。时间控制的Csf2rb基因敲除进一步显示，CD103⁺ cDC1的减少先于CD301b⁺ cDC2，提示不同亚群对GM-CSF的时效性需求存在差异。

单细胞转录组揭示cDC2分化轨迹

对CD11c^hi肺髓系细胞的scRNA-seq分析鉴定出8个簇，包括迁移性DC、增殖性DC、pre-cDC2、早期SIRPα⁺ cDC2、CD301b^- cDC2、CD301b⁺ cDC2、CD103^- cDC1和CD103⁺ cDC1。RNA速度分析显示pre-cDC2分化为CD301b⁺和CD301b^- cDC2的两条路径，而GM-CSF缺失使分化偏向CD301b^-亚群。

Bcl2a1介导GM-CSF的促存活作用

差异基因分析发现，GM-CSF依赖性cDC亚群（CD103⁺ cDC1和CD301b⁺ cDC2）特异性高表达抗凋亡基因Bcl2a1家族成员，而其他Bcl2家族基因不受影响。Mgl2^Cre谱系示踪实验证实CD301b⁺ cDC2代表终末分化状态，极少逆向转化为其他亚群。

AT2细胞来源的GM-CSF是关键调控因子

尽管CD301b⁺ cDC2定位于富含淋巴细胞的血管周围套区（adventitial cuff），但造血细胞特异性GM-CSF敲除（Vav1^iCre）不影响其发育。相反，AT2细胞特异性敲除（SPC^Cre）导致CD301b⁺ cDC2显著减少，而CD103⁺ cDC1需要造血和上皮双源GM-CSF的共同维持。

GM-CSF驱动过敏性气道炎症

在HDM诱导的哮喘模型中，AT2细胞特异性恢复GM-CSF表达可重建CD301b⁺ cDC2并恢复嗜酸性粒细胞浸润。值得注意的是，无论通过气管内还是皮肤致敏，AT2细胞来源的GM-CSF缺失均抑制肺部2型免疫反应，证实其在抗原提呈和效应阶段的双重作用。

这项研究开创性地揭示了肺内cDC亚群分化的微环境调控机制：AT2细胞通过分泌GM-CSF远程调控CD301b⁺ cDC2的终末分化和存活，而CD103⁺ cDC1则能利用多源GM-CSF。这种分区调控模式为理解肺免疫稳态和过敏反应提供了新视角。在转化医学层面，针对AT2-GM-CSF-CD301b⁺ cDC2轴的特异性干预，可能为哮喘等过敏性气道疾病提供更精准的治疗策略。研究还提示，不同组织部位的CD301b⁺ cDC2可能具有迥异的发育调控机制，这为后续比较免疫学研究开辟了新方向。