综述：乳腺纤维上皮性肿瘤的分子病理生物学

这篇综述系统阐述了乳腺纤维上皮性肿瘤（从纤维腺瘤到不同分级叶状肿瘤）的分子病理机制，重点探讨了MED12、TERT启动子突变等关键遗传变异和表观遗传特征在诊断分型中的价值，并展望了单细胞测序（scRNA-seq）和类器官模型等新技术在靶点发现中的应用前景。

　　

引言

乳腺纤维上皮性肿瘤是一组包含纤维腺瘤和叶状肿瘤谱系的异质性病变。这类双相性肿瘤由上皮和间质成分共同构成，其中纤维腺瘤是激素依赖性良性病变，而叶状肿瘤根据世界卫生组织（WHO）标准可分为良性、交界性和恶性三级。尽管现有病理学标准可区分这些亚型，但显著的瘤内异质性和组织学重叠常导致诊断困难。更棘手的是，转移性病例缺乏有效的系统治疗方案和可操作的分子靶点。

流行病学

叶状肿瘤约占所有乳腺肿瘤的0.3-1%，中位发病年龄约42岁，在亚洲人群中占比显著高于西方。值得注意的是，非白人群体（如西班牙裔/拉丁裔或非裔美国人）往往发病更早且肿瘤分级更高。约70%的叶状肿瘤为良性，20%为交界性，10%为恶性。纤维腺瘤则占乳腺肿物的68%，好发于14-35岁青年女性。少数病例与Li-Fraumeni综合征和TP53种系突变相关。

分子图谱

细胞遗传学异常

早期比较基因组杂交（CGH）研究揭示，1号染色体长臂（1q）获得和3号染色体短臂（3p）缺失是最常见的细胞遗传学改变。恶性叶状肿瘤特征性表现为5p、7、8号染色体获得及6、9、10号染色体缺失。单核苷酸多态性（SNP）阵列进一步发现，7p11.2（EGFR位点）扩增和9p21.3（CDKN2A/B位点）缺失是恶性叶状肿瘤的潜在标记。

基因组突变

MED12和TERT启动子突变是这类肿瘤最显著的分子特征。MED12外显子2的错义突变（尤其是第44密码子）在纤维腺瘤和叶状肿瘤中高频出现，且仅存在于间质成分。TERT启动子-124C/T突变则与恶性进展相关，可能通过"增强子劫持"机制激活端粒酶。此外，RARA、FLNA、SETD2和KMT2D等基因的功能缺失突变也频繁出现。这些发现支持"间质驱动"的肿瘤发生假说。

表观遗传调控

DNA甲基化分析显示，RASSF1A和TWIST1启动子高甲基化可将叶状肿瘤与纤维腺瘤区分。850K甲基化芯片数据揭示，多梳抑制复合物（PRC1/2）相关位点的异常甲基化与恶性进展密切相关。特别是KRAS信号通路和上皮-间质转化（EMT）相关基因的甲基化改变，为分子分型提供了新依据。

未来方向

空间组学技术

单细胞RNA测序（scRNA-seq）鉴定出CD146⁺成纤维细胞亚群通过PI3K/AKT通路促进恶性进展。Visium空间转录组则发现COL4A1/2-ITGA1/B1介导的间质-上皮互作。新兴的MERFISH和Stereo-CITE技术有望在亚细胞水平解析肿瘤微环境。

新型疾病模型

患者来源异种移植（PDX）模型证实CCL5-CCR5轴通过招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）驱动恶性转化。而类器官药敏试验显示，帕唑帕尼可激活STING通路并下调ENPP1，提示其与免疫检查点抑制剂的联用潜力。这些"新方法学"（NAMs）正逐步替代传统动物实验。

结语

整合分子病理特征与前沿技术，将显著提升乳腺纤维上皮性肿瘤的诊断精确度。从MED12突变检测到空间多组学分析，再到类器官药敏平台，这些突破不仅为个体化治疗铺路，更为罕见肿瘤研究提供了范式转移。