综述：催化剂介导的[6 + 4]环加成反应研究进展

这篇综述系统梳理了2000-2024年间[6 + 4]环加成反应（CRs）的催化体系突破，重点探讨金属催化剂、路易斯酸（Lewis acid）、有机催化剂和酶催化剂在构建十元环、桥联分子及天然化合物中的应用，为解决区域选择性（regioselectivity）、立体选择性（stereoselectivity）和高能垒等挑战提供新视角。

　　

高阶环加成反应的价值与挑战

[6 + 4]环加成反应作为高阶环加成反应的重要类型，能高效构建含十个原子的环系结构。这类反应在天然产物全合成和药物分子设计中展现出独特优势，例如可一步形成复杂的多环骨架。然而，反应过程中存在的活化能垒高、竞争性副反应多等问题，使得催化剂开发成为突破瓶颈的关键。

催化体系的创新进展

金属催化剂的精准调控

过渡金属配合物通过d轨道电子调控，显著降低了[6 + 4]反应的活化能。钯（Pd）催化剂在构建轴手性十元环时表现出>90%的对映选择性（enantioselectivity），而铑（Rh）催化的乙烯基环丙烷-二烯[6 + 4]反应则实现了室温条件下的高效转化。

路易斯酸的协同活化机制

三氟甲磺酸稀土（Ln(OTf)₃）通过双位点活化策略，同时极化亲双烯体和双烯体的电子云，将环戊二烯-吡喃酮[6 + 4]反应的收率提升至82%。铝基催化剂（AlCl₃）则通过形成刚性过渡态，有效控制了环系的顺反构型。

生物催化与仿生策略

Diels-Alder酶（DAases）被改造用于催化[6 + 4]反应，其活性口袋的氨基酸残基可诱导底物预组织（preorganization）。值得注意的是，改造后的抗体催化剂44D12实现了水中进行的[6 + 4]环加成，为绿色合成提供新思路。

未来发展方向

当前研究仍面临催化剂普适性不足等问题。机器学习辅助催化剂设计、光氧化还原协同催化等新兴技术，有望进一步拓展[6 + 4]反应在构建生物活性分子（如紫杉醇类似物）中的应用边界。