基于二氰基环氧化物的多组分反应绿色合成硫代噻唑烷酮及亚氨基噻唑烷酮衍生物

研究人员针对传统杂环合成方法环境不友好的问题，开发了水相中二硫化碳、伯胺与二氰基环氧化物（dicyanoepoxides）的多组分反应体系，实现了硫代噻唑烷-2-硫酮（thiazolidine-2-thiones）的高效绿色合成。该催化剂免体系条件温和、产率优异，通过调控胺类底物可选择性获得二硫代氨基甲酸酯（dithiocarbamate）。同步发展的异硫氰酸酯/伯胺/二氰基环氧化物乙醇体系则构建了2-亚氨基-噻唑烷-4-酮（2-imino-thiazolidin-4-ones），为生物活性杂环提供了可持续合成路径。

　　

在药物化学和材料科学领域，含硫氮杂环化合物因其独特的生物活性和分子多样性备受关注。传统合成方法往往面临有机溶剂用量大、催化剂昂贵、反应条件苛刻等问题，与绿色化学理念背道而驰。尤其对于噻唑烷酮类（thiazolidinones）衍生物——这类具有抗菌、抗炎、抗糖尿病等多重药理活性的核心骨架，开发环境友好的合成策略成为亟待突破的科学难题。

阿曼苏丹国尼兹瓦大学自然与医学科学研究中心（Natural and Medical Sciences Research Center, University of Nizwa）的Hossein Yazdani团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表创新研究，通过巧妙设计二氰基环氧化物（dicyanoepoxides）的多组分反应体系，在水和乙醇等绿色介质中实现了两类重要杂环的高效构建。该工作不仅解决了传统合成工艺的污染问题，更通过底物调控展现了精准的化学选择性（chemoselectivity）控制，为药物分子库的绿色扩建提供了新思路。

研究采用多组分反应（Multicomponent Reactions, MCRs）为核心策略，通过核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）进行结构确证。水相体系中，二硫代氨基甲酸（dithiocarbamic acid）的原位生成与二氰基环氧化物发生环化；乙醇体系中则利用异硫氰酸酯（isothiocyanate）的活性实现差异化转化。所有产物均通过熔点测定和元素分析验证纯度。

【水相合成硫代噻唑烷-2-硫酮】

研究首次报道了水介质中碳二硫化物（CS₂）、伯胺与二氰基环氧物的三组分"一锅法"反应。在室温无催化剂条件下，芳基/烷基伯胺均可高效转化（产率78-93%），电子效应对反应影响微弱。X射线单晶衍射证实产物为5-芳基-3,3-二氰基-噻唑烷-2-硫酮（5-aryl-3,3-dicyano-thiazolidine-2-thione），其中二氰基甲基的强吸电子特性显著增强了环系稳定性。值得注意的是，当采用仲胺时反应路径发生偏转，专一性生成二硫代氨基甲酸S-酯衍生物。

【乙醇体系构建2-亚氨基噻唑烷-4-酮】

针对临床更常见的2-亚氨基噻唑烷-4-酮骨架，团队开发了异硫氰酸酯、伯胺与二氰基环氧物的乙醇回流体系。该反应经历硫脲中间体形成，随后二氰基环氧物的氰基参与分子内环化，以65-88%产率获得目标产物。动力学研究表明，乙醇的极性既促进异硫氰酸酯活化，又有利于两性离子中间体的稳定化。底物拓展显示，芳基异硫氰酸酯的邻位取代会因空间位阻导致产率下降15-20%。

研究通过系统对比揭示了介质极性对反应路径的调控机制：水相中二硫代氨基甲酸的高亲核性驱动噻唑烷环形成，而乙醇环境则通过稳定异硫氰酸酯衍生的亲核中心实现差异化转化。这两种互补策略共同构成了"绿色反应工具箱"，可依据目标骨架特性选择最优合成路径。

该工作的创新价值体现在三个方面：首先，将水介质反应与无催化剂条件相结合，符合绿色化学十二条原则；其次，通过简单底物切换实现选择性控制，避免了复杂的保护/脱保护步骤；最重要的是，所获二氰基修饰的噻唑烷酮衍生物具有成为药物先导化合物的巨大潜力——氰基既可增强膜穿透性，又能作为后续结构修饰的活性位点。研究人员特别指出，该方法克级规模实验仍保持85%以上产率，具备工业化应用前景，为抗感染、代谢性疾病等靶向药物的开发提供了新分子实体。