高价碘试剂促进吲哚衍生物烷氧基化反应：构建3,3-二取代氧化吲哚类化合物的新策略

本研究报道了无催化剂条件下高价碘-硝基氧试剂介导的吲哚分子间脱芳构化反应，成功构建了含季碳立体中心的烷氧基化3,3-二取代氧化吲哚，收率高达92%。该方法实现了温和条件下的高效转化，并应用于天然产物(±)-convolutamydine A的全合成，为复杂杂环骨架构建提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，构建含季碳立体中心的杂环化合物始终是重大挑战。传统方法往往需要过渡金属催化或苛刻反应条件，导致底物适用范围受限、环境负担加重。尤其对于具有生物活性的氧化吲哚骨架，开发温和高效的构建策略更具现实意义——这类结构广泛存在于抗肿瘤药物和神经保护剂中，如明星分子convolutamydine A就展现显著的生物活性。

华东师范大学常琨研究团队在《European Journal of Organic Chemistry》发表的研究，创新性地利用高价碘(III)试剂（hypervalent iodine reagent）实现了吲哚衍生物的分子间烷氧基化反应。该工作突破性地采用硝基氧基高价碘试剂作为关键媒介，在无金属催化剂条件下，通过选择性C(sp²)-H键官能团化，一步构建含全碳季碳中心的3,3-二取代氧化吲哚。研究人员通过条件优化发现，以二氯甲烷为溶剂、室温反应12小时可获得最佳效果，底物中的卤素、酯基等官能团均能良好兼容。

关键技术包括：1）高价碘试剂介导的选择性C-H键活化；2）无过渡金属参与的脱芳构化策略；3）克级规模放大实验验证；4）通过Sonogashira/Suzuki偶联等后修饰反应验证产物转化潜力。

【反应条件优化】系统筛选显示β-硝基氧基高价碘试剂PhI(OPiv)NO₂为最优试剂，当量比为1.2:1时，模型底物N-甲基吲哚能以89%收率转化为目标产物。对照实验证实硝基氧基团对反应效率起决定性作用。

【底物拓展】研究涵盖24种吲哚衍生物，包括5-氟、7-溴等卤代底物，以及含甲氧基、苄基等给电子基的变体，收率普遍达75-92%。空间位阻较大的2-甲基吲哚仍能获得68%收率，体现良好官能团耐受性。

【机理研究】通过捕获反应中间体、¹⁸O同位素标记等实验，提出分步机理：高价碘试剂先活化吲哚3位C-H键形成碘鎓中间体，随后硝基氧基亲核进攻导致芳环体系断裂，最终经分子内重排完成氧化吲哚骨架构建。

【合成应用】成功实现三步串联反应合成(±)-convolutamydine A：先以72%收率获得关键中间体，再经BBr₃介导的去甲基化（demethylation）和钯催化羰基化，总收率达41%，显著优于文献报道的7步合成路线。

该研究的重要意义在于：1）开发了首例高价碘促进的吲哚直接烷氧基化反应，避免使用贵金属催化剂；2）建立的"一锅法"策略原子经济性优异，符合绿色化学原则；3）为含季碳中心的氧化吲哚类生物活性分子合成提供通用平台。正如Shu-Li You团队指出，该方法学有望应用于其他氮杂芳环的精准官能团化，为药物化学库构建开辟新途径。