"基于Keap1/Nrf2/NF-κB通路调控氧化应激与炎症：新型兰辛酰胺B类似物M11缓解急性肺损伤的合成与评价"

本研究通过无过渡金属催化策略合成46种新型兰辛酰胺B类似物，其中化合物M11通过激活Keap1/Nrf2通路促进抗氧化蛋白HO-1表达，同时抑制NF-κB磷酸化，显著减轻LPS诱导的急性肺损伤（ALI）模型中的氧化应激和炎症反应，为开发靶向多通路的ALI治疗药物提供新思路。

　　

Highlight

本研究亮点在于：

1. 采用无过渡金属催化策略高效合成46种结构新颖的兰辛酰胺B（LB）类似物

2. 先导化合物M11在体外实验中表现出剂量依赖性的抗炎和抗氧化活性，能显著抑制LPS诱导的Raw264.7细胞中炎症因子和活性氧（ROS）释放

3. 动物实验证实M11可改善急性肺损伤（ALI）模型的肺组织病理变化，减少胶原沉积并调节巨噬细胞M1型极化

Chemistry

化学合成部分突破传统铜催化Ullmann偶联方法，参照Ahmed-Bhat protocol直接实现肉桂酰胺3与苯乙炔4的偶联，反应收率提高至82-90%，且避免重金属残留问题。关键中间体经¹H NMR和¹³C NMR（400 MHz, CDCl₃）确证结构。

Conclusions

结论表明：

• M11通过双重调控机制发挥作用：一方面促进Nrf2核转位激活抗氧化反应元件（ARE），上调血红素加氧酶-1（HO-1）表达；另一方面抑制NF-κB信号通路磷酸化

• 该化合物显著改善ALI模型动物的咳嗽、痰液分泌等临床症状，且急性毒性实验显示良好安全性

• 转录组学反向虚拟筛选揭示Keap1可能是其关键作用靶点，为后续药物开发奠定基础