半固态挤出3D打印中配方组成与流动条件对难溶性伊曲康唑口服制剂生产稳健性的影响研究

为解决传统口服制剂剂量固定导致的临床用药难题，研究人员通过半固态挤出(SSE)3D打印技术，探究了药物纳米晶(NFC)对伊曲康唑(ITZ)制剂挤出精度的影响。研究发现纳米晶可提升高剪切速率下的粘度稳定性，结合纳米纤化纤维素(NFC)能进一步优化挤出均一性，为个性化难溶性药物制剂开发提供了新思路。

　　

在传统口服制剂生产中，固定剂量的设计常导致儿童、老年等特殊患者群体面临剂量调整难题。尤其对于难溶性药物，片剂分割或混悬液配制等权宜之计可能引发给药不足或过量的风险。随着3D打印技术在制药领域的兴起，半固态挤出(semisolid extrusion, SSE)技术因其精准的剂量控制能力，成为实现个性化给药的新希望。然而，当前研究多集中于水溶性药物，占新药研发70%以上的难溶性药物体系仍面临重大挑战——药物纳米晶的悬浮体系可能影响挤出过程的稳定性。

赫尔辛基大学药学院(University of Helsinki, Faculty of Pharmacy)的研究团队以生物利用度差的模型药物伊曲康唑(itraconazole)为研究对象，创新性地将药物纳米晶与纳米纤化纤维素(nanofibrillated cellulose, NFC)结合，系统探究了配方组成对SSE 3D打印精度的影响。这项发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的研究，为开发难溶性药物的个性化制剂提供了重要技术参考。

研究采用行星式球磨法制备伊曲康唑纳米晶，通过流变学测试分析不同剪切速率下的粘度特性，结合动态机械分析(DMA)评估制剂机械性能。采用气动SSE 3D打印机进行挤出精度实验，并通过差示扫描量热法(DSC)和X射线衍射(XRD)验证固态特性。非漏槽条件下进行溶出实验，评价纳米晶对药物释放的改善作用。

4.1 初步配方开发

通过预实验确定羟丙甲纤维素(HPMC E5)浓度范围（25-35% w/w），发现纳米晶添加可降低体系粘度。扫描电镜显示湿法球磨后伊曲康唑纳米晶保持棒状形态但表面粗糙度降低，粒径约300 nm（PDI=0.25）。

4.3 湿法制剂特性

流变学测试揭示纳米晶使低剪切区粘度提升显著，而高剪切区（100-400 s^-1）粘度增幅约10-20%。挤出实验显示：不含纳米晶的配方（0 mg）出现重量递增趋势，而含3.5%纳米晶配方重量偏差控制在±7.5%内。添加0.2% NFC后，挤出精度进一步提升，这与NFC防止纳米晶聚集的作用相关。

4.4 干法制剂特性

固态分析证实干燥产品中伊曲康唑保持晶型I状态。湿度敏感性测试显示NFC配方在90%相对湿度(RH)下储能模量骤降，揭示纤维素纤维的强吸水性。溶出实验中，纳米晶制剂在2.5分钟内达到7.8 μg/ml的超饱和浓度，显著高于原料药溶解度(3.8 μg/ml)。

该研究首次系统阐明了药物纳米晶对SSE 3D打印精度的双重影响：一方面，纳米晶通过增加高剪切区粘度抑制流动不稳定性；另一方面，其与NFC的协同作用可防止粒子聚集引发的流变学变异。研究成果为开发高载药量的难溶性药物个性化制剂提供了关键技术参数，同时揭示了湿度控制对制剂机械性能的关键影响。值得注意的是，虽然纳米晶显著改善了溶出行为，但制剂中残留水分（15-18%）对长期稳定性的影响仍需进一步研究。这项工作的创新性在于将药物纳米化技术与先进制造工艺相结合，为突破生物利用度与剂量个性化双重壁垒提供了新范式。