电子烟暴露加剧大鼠脑缺血模型中色氨酸/酪氨酸羟化酶阳性神经元损伤的性别差异性研究

【编辑推荐】为解决电子烟(EC)对脑卒中预后的影响机制问题，迈阿密大学团队通过16天EC暴露联合tMCAO模型，发现雌性大鼠皮层苯丙氨酸/色氨酸代谢异常及TH/TPH阳性神经元显著减少，揭示EC可能通过NT代谢紊乱加剧女性缺血性脑损伤。

　　

随着电子烟(Electronic Cigarette, EC)在全球青少年中的使用率逐年攀升，其潜在健康风险引发广泛关注。尤其令人担忧的是，尼古丁暴露可能通过未知途径加重脑卒中后的神经损伤。既往研究表明，EC会改变脑能量代谢并导致认知功能下降，但其对神经递质(Neurotransmitter, NT)系统的直接影响，特别是性别特异性影响机制仍属空白。

美国迈阿密大学伦纳德·米勒医学院Peritz Scheinberg脑血管疾病研究实验室的Vicente Antonio Sanchez团队在《Experimental Neurology》发表最新研究，首次揭示EC暴露通过干扰芳香族氨基酸代谢通路，选择性加剧雌性大鼠缺血后TH/酪氨酸羟化酶(Tyrosine Hydroxylase)和TPH/色氨酸羟化酶(Tryptophan Hydroxylase)阳性神经元死亡。研究人员采用多组学联合作战策略：通过非靶向代谢组学分析皮层代谢物变化，结合90分钟短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)模型，并运用立体定位定量技术对DRN(背侧中缝核)、VTA(腹侧被盖区)和SN(黑质)的TH⁺/TPH⁺神经元进行三维计数。

代谢组学揭示关键通路紊乱

全局代谢分析显示，EC暴露组雌鼠皮层苯丙氨酸(Phe)和色氨酸(Trp)代谢产物显著升高(p≤0.05)，而酪氨酸(Tyr)代谢呈现复杂变化模式，提示单胺类神经递质合成前体出现性别特异性失衡。

缺血后神经元损伤存在性别二态性

免疫组化定量发现：在tMCAO术后21天，EC暴露雌鼠DRN区TPH⁺神经元数量较空气对照组减少42.7%，VTA和SN区的TH⁺神经元损失达35.2%-38.9%，而雄鼠未出现统计学差异。这种损伤模式与5-HT(5-羟色胺)和多巴胺能通路功能障碍高度吻合。

分子机制与临床意义关联

研究首次证实EC暴露通过双重机制加重脑损伤：一方面直接干扰芳香族氨基酸代谢，另一方面增强缺血后TH/TPH神经元的选择性脆弱性。这一发现为解释女性EC使用者卒中后更易出现抑郁症状和认知障碍提供了分子基础，也为开发性别特异性神经保护策略指明新方向。

该研究的创新性在于将代谢组学与神经解剖学证据有机结合，突破性地发现TH/TPH神经元群体对EC暴露的异常敏感反应。未来研究需进一步阐明尼古丁代谢产物如何通过血脑屏障影响NT合成酶稳定性，以及雌激素信号通路在其中的调控作用。这些发现对制定针对女性EC使用者的卒中预防策略具有重要公共卫生意义。