新型大环内酯类抗生素卡瑞霉素(CAM)在体外和体内对鸟分枝杆菌复合体的显著抗感染活性研究

本文首次报道了新型大环内酯类抗生素卡瑞霉素(CAM)对鸟分枝杆菌复合体(MAC)的显著抗感染活性。研究发现，尽管CAM体外MIC值较高(>8 mg/L)，但在BALB/c小鼠模型中表现出与阿奇霉素(AZM)相当的体内活性，能显著降低器官细菌负荷(肺组织减少1.05-3.48 log10 CFU)，改善组织损伤并提高总T淋巴细胞数量。特别值得注意的是，CAM与氯法齐明(CFZ)在体外(FICI=0.5)和体内均表现出协同作用，为临床治疗MAC感染提供了新的联合用药方案。

　　

新型大环内酯类抗生素卡瑞霉素(CAM)的抗MAC活性研究

ABSTRACT

鸟分枝杆菌复合体(MAC)是非结核分枝杆菌(NTM)中的主要致病菌株。目前抗生素治疗效果不佳，而药物再利用是满足临床需求的途径之一。本研究评估了新大环内酯类抗生素卡瑞霉素(CAM)在体外和体内的抗MAC活性。

INTRODUCTION

非结核分枝杆菌(NTM)主要包括环境机会性致病菌。MAC感染通常发生在免疫功能低下者和有基础肺部疾病的患者中。由于培养转化率低、复发和再感染率高以及严重副作用，MAC感染的治疗面临巨大挑战。阿奇霉素(AZM)因其优越的耐受性、较少的药物相互作用和较低的药片负担而被广泛应用，但耐药菌株逐渐增加。卡瑞霉素(CAM)是中国食品药品监督管理局批准用于治疗急性气管支气管炎和急性鼻窦炎的新型大环内酯类抗生素。

RESULTS

CAM对MAC的活性

对15株MAC临床分离株(8株M. avium和7株M. intracellulare)和2株参考菌株进行测试。CAM和AZM对M. avium的MIC范围为8至>32 mg/L，对M. intracellulare的MIC范围也为8至>32 mg/L。

CAM抑制细胞内MAC生长

在2 mg/L浓度下，CAM和AZM分别使M. avium参考菌株(ATCC 12478)的细胞内细菌负荷降低0.80和1.11 log₁₀ CFU/mL。对M. intracellulare参考菌株(ATCC 13950)，CAM和AZM分别使细胞内细菌负荷降低0.32和0.16 log₁₀ CFU/mL。

CAM在体内对MAC具有强效活性

在BALB/c小鼠模型中，CAM对M. avium(ATCC 25291)和M. intracellulare(ATCC13950)均表现出强效活性。治疗4周后，CAM使M. avium感染的肺和脾中细菌负荷分别减少3.48和3.51 log₁₀ CFU；使M. intracellulare感染的肺和脾中细菌负荷分别减少1.05和0.39 log₁₀ CFU。

CAM治疗减轻损伤程度并提高总T淋巴细胞数量

通过HE染色观察到CAM和AZM治疗改善了组织病变，通过流式细胞术提高了总T淋巴细胞比例。对于M. intracellulare ATCC13950，CAM还增加了CD4⁺ T淋巴细胞比例。

CAM与CFZ在体外和体内具有协同作用

CAM与9种临床使用的抗MAC药物相容。CAM与CFZ(FICI=0.5)和EMB(FICI=0.375)协同抑制M. avium参考菌株的生长。在BALB/c小鼠模型中，CAM+CFZ联合治疗4周后，肺和脾中细菌负荷分别减少5.66和6.24 log₁₀ CFU。

CAM的耐药频率低

在M. intracellulare中，CAM和AZM的自发耐药频率(4×MIC)分别为(1.78±0.16)×10^-12和(3.03±0.42)×10^-12，表明CAM适合长期给药。

DISCUSSION

MAC是一种生长缓慢但致病性强的分枝杆菌。CAM对MAC菌株的MIC值至少为8 mg/L，但在BALB/c小鼠模型中表现出与AZM相当的强效体内活性。这种体外-体内悖论在大环内酯类药物中似乎很常见，可能与其药代动力学特性和免疫调节作用有关。CAM与CFZ的协同作用为临床治疗MAC感染提供了新的联合用药方案。CAM的低耐药频率、安全性、免疫调节特性以及与CFZ的协同作用使其成为治疗MAC感染的潜在候选药物。