综述：C/EBPβ/AEP在神经退行性疾病中的作用

【编辑推荐】本综述系统阐述了CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）和天冬氨酸内肽酶（AEP）在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病（NDDs）中的核心作用，揭示其通过切割APP、tau、α-突触核蛋白（α-syn）等致病蛋白促进病理聚集的机制，并探讨小分子抑制剂治疗潜力。

　　

C/EBPβ与AEP的结构基础

CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）属于碱性亮氨酸拉链转录因子家族，其通过调控下游基因表达参与炎症和细胞分化。天冬氨酸内肽酶（AEP）是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，在pH<6.0时被激活，能特异性切割天冬酰胺残基。研究表明，C/EBPβ可转录激活AEP的表达，形成C/EBPβ/AEP信号轴。

病理蛋白切割与聚集机制

AEP在多种神经退行性疾病中异常激活：

• 阿尔茨海默病（AD）：切割淀粉样前体蛋白（APP）生成更易聚集的Aβ₄₂片段，同时剪切tau蛋白形成神经原纤维缠结。

• 帕金森病（PD）：切割α-突触核蛋白（α-syn）产生N103片段，促进路易小体形成。

• 肌萎缩侧索硬化症（ALS）：剪切TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）增强其胞质聚集。

跨疾病致病通路

C/EBPβ/AEP通路通过以下方式推动疾病进展：

1. 炎症放大：C/EBPβ激活小胶质细胞，释放IL-6等促炎因子。

2. 氧化应激：AEP切割线粒体蛋白SET，导致活性氧（ROS）积累。

3. 自噬障碍：AEP降解溶酶体膜蛋白，阻碍错误蛋白清除。

治疗策略与挑战

目前针对该通路的干预手段包括：

• 小分子抑制剂：如AEP特异性抑制剂Compound 3可减少tau剪切。

• 基因调控：siRNA沉默C/EBPβ可降低AEP活性。

  但需注意该通路在生理状态下的免疫功能，完全抑制可能导致感染风险。

未来展望

深入解析C/EBPβ/AEP在不同NDDs中的时空特异性激活模式，开发血脑屏障穿透性抑制剂，将成为领域突破方向。多组学联合分析有望揭示其与APOEε4等风险基因的互作网络。