综述：碳原子σ-空穴四重键——药物设计中具有潜在应用的非键相互作用

这篇综述深入探讨了碳基σ-空穴四重键（tetrel bonding）在药物设计中的重要性，通过分析剑桥结构数据库（CSD）和蛋白质数据库（PDB）中的几何参数，揭示了这种非键相互作用（能量范围~1-5 kcal/mol）在蛋白质-配体复合物组装和分子构象调控中的潜在价值，其作用强度与n→π*多极相互作用或C-H→π键相当。

　　

Abstract

碳原子σ-轨道（σ-空穴）与孤对电子原子之间的非键相互作用被称为四重键（tetrel bonding），这种作用在分子间和分子内均存在。分子间四重键可参与蛋白质-配体复合物的相互作用网络，而分子内四重键能调控分子构象。尽管碳基四重键能量适中（最佳条件下~5 kcal/mol，典型条件下~1 kcal/mol），但其在药物设计中的普遍性可能被低估。研究表明，σ-空穴四重键的能量与药物设计中公认的重要相互作用（如n→π多极型四重键或C-H→π键）相当。

作用机制与能量特征

σ-空穴源于碳原子共价键的σ*反键轨道正静电势区，与孤对电子供体形成定向相互作用。这种作用具有明显的距离和角度依赖性：当C···Y（Y=O/N）距离小于范德华半径之和且角度接近线性时，相互作用最强。能量计算显示，最优条件下（如CF₃···NH₃体系）可达~5 kcal/mol，而药物分子中更常见的柔性环境通常表现为~1 kcal/mol的弱相互作用。

结构数据库证据

通过分析CSD和PDB中药物及类药分子结构，发现大量符合四重键几何特征的接触：

1. 含氟碳链（如-CF₃）与蛋白质骨架羰基氧的C···O距离（平均3.0 ?）显著短于范德华半径之和（3.2 ?）

2. 芳环取代碳与组氨酸咪唑环的C···N接触呈现典型线性几何构型（角度>150°）

3. 分子内四重键导致构象锁定现象，如邻位取代苯环中C-X···O=C键角约束在120-180°范围

药物设计应用前景

σ-空穴四重键为理性药物设计提供了新思路：

• 增强靶标结合特异性：通过精确调控含碳药效团与蛋白质残基的定向相互作用

• 优化分子构象：利用分子内四重键稳定生物活性构象

• 替代传统氢键：在低极性环境中（如膜蛋白结合口袋），碳中心相互作用可能比氢键更具优势

值得注意的是，四重键的弱相互作用特性使其在虚拟筛选中容易被忽略，但累积效应（如多氟取代分子）可能显著影响结合自由能。未来研究需开发更精准的能量计算模型，以充分挖掘这类相互作用的药物设计潜力。