基于分子对接与构效关系指导的联苯噻唑酰胺类衍生物作为新型抗真菌支架的渐进式开发

为解决传统噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物抗真菌活性局限的问题，研究人员通过分子对接和构效关系(SARs)指导，渐进式设计合成42种含联苯支架的噻唑-2-基酰胺衍生物。其中化合物G41对5种病原菌(EC50低至0.11 mg L?1)表现出广谱强效活性，机制研究揭示其通过靶向琥珀酸脱氢酶(SDH)破坏线粒体膜电位，为新型SDHIs杀菌剂开发奠定技术基础。

　　

这项研究展示了抗真菌药物开发的精妙过程。最初合成的噻唑-2-基苯甲酰胺衍生物活性平平，科研团队从具有优异生物活性的联苯支架中获得灵感。通过分子对接(molecular docking)技术和构效关系(Structure-Activity Relationships, SARs)的双重指导，像搭积木般逐步优化结构，最终构建出42个新型噻唑-2-基酰胺衍生物。

其中明星化合物G41表现抢眼：对抗5种顽固病原菌(包括核盘菌和灰葡萄孢)时，其半最大效应浓度(EC₅₀)最低仅需0.11 mg L^?1，把商用杀菌剂boscalid和thifluzamide远远甩在身后。更令人振奋的是，100 mg L^?1的G41就能有效保护小番茄免受灰霉病侵袭。

深入探究发现，G41像精准的特种部队：先是破坏病菌细胞膜超微结构，接着直捣黄龙——瓦解线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential)，迫使病原菌细胞提前凋亡。通过酶活检测、分子对接和分子动力学模拟的联合分析，最终锁定其作用靶点为能量代谢的关键酶——琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)。这项研究不仅为作物保护提供了新型高效SDH抑制剂(SDHIs)先导化合物，更建立了从结构优化到机制研究的完整技术路线。