综述：吗啉N-芳基化的金属催化与无金属合成路线研究

这篇综述系统梳理了2021-2025年间吗啉（morpholine）N-芳基化的合成策略，重点对比了过渡金属催化（如Pd、Cu配合物）与无金属方法（微波辅助合成、量子点介导反应、Lewis酸催化等）的底物适用范围、机理特征和反应效率，为构建C-N键这一有机合成核心挑战提供了前沿技术路线图。

　　

摘要

N-芳基吗啉作为重要的杂环骨架，在药物化学和材料科学中具有广泛应用。其合成核心在于高效构建吗啉氮原子与芳基之间的C-N键，目前主要通过两大技术路线实现：过渡金属催化体系展现出优异的区域选择性，通常需配体（如Xantphos、BINAP）协同稳定活性中间体；而无金属策略则聚焦环境友好型反应设计，包括微波辐射加速、碳量子点（CQDs）介导的电子转移、三氟化硼（BF₃）等Lewis酸活化体系以及可见光驱动的光氧化还原催化。

金属催化体系

钯催化Buchwald-Hartwig偶联仍是金标准，采用Pd(OAc)₂/XPhos体系可在温和条件下实现92%的芳基溴化物转化率。铜催化Ullmann反应则成本更低，使用CuI/1,10-菲啰啉组合能有效活化芳基碘化物。值得注意的是，镍催化剂如Ni(COD)₂在空间位阻底物中表现出独特优势，但对氧敏感性强需严格厌氧操作。

无金属创新路径

微波辅助合成将传统48小时反应缩短至30分钟，通过极性分子定向加热实现200%的速率提升。量子点技术中，氮掺杂碳量子点（N-CQDs）作为电子梭促进单电子转移（SET），其表面羧基可同步稳定反应中间体。光催化体系采用有机光敏剂4CzIPN，在蓝光LED照射下通过能量转移（EnT）机制触发自由基偶联，底物兼容性涵盖富电子/缺电子芳环。

反应机理对比

金属催化遵循经典氧化加成-转金属化-还原消除路径，关键中间体芳基-Pd(II)-吗啉络合物已通过ESI-MS检测。而无金属路线中，DFT计算证实微波热效应通过降低ΔG^?（约15 kcal/mol）促进质子转移，而光催化通过三重态（T₁）中间体捕获芳基自由基。

应用前景

在抗抑郁药物类似物合成中，无金属方法显著减少重金属残留（ICP-MS检测Pd<0.1 ppm）。而金属催化在构建多取代芳基吗啉时仍保持产率优势（高达95%）。未来发展方向包括开发双功能催化剂和流动化学体系，以兼顾原子经济性与规模化生产需求。