米哚妥林在晚期系统性肥大细胞增多症临床实践中的剂量优化与停药综合征管理研究

这篇综述系统评估了米哚妥林（Midostaurin）治疗晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）的临床实践数据，揭示了剂量调整与疗效的关联性（ORR达60%），首次报道了停药综合征（发生率17%）的临床特征，并创新性提出通过逐步减量、皮质类固醇桥接和及时转换治疗方案的三联预防策略。研究基于德国嗜酸性粒细胞和肥大细胞疾病登记处（GREM）79例患者146患者年的随访数据，证实不同剂量方案下均可获得持久应答，为临床个体化治疗提供了重要依据。

　　

【引言】

系统性肥大细胞增多症（SM）是一种罕见的髓系肿瘤，其特征是骨髓和内脏器官中病理性肥大细胞（MC）的异常积聚。根据世界卫生组织第五版（WHO-HAEM5）分类，晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）包括侵袭性SM（ASM）、伴相关血液系统肿瘤的SM（SM-AHN）和肥大细胞白血病（MCL）。约80%的AdvSM患者携带KIT D816V驱动突变，该突变起源于早期造血干细胞，导致多系别受累。

【患者与方法】

研究纳入德国嗜酸性粒细胞和肥大细胞疾病登记处（GREM）79例AdvSM患者，中位年龄66岁。所有患者接受米哚妥林治疗，中位治疗时间1.0年。采用三种标准评估疗效：改良Valent标准、国际工作组-骨髓增殖性肿瘤研究与治疗及欧洲肥大细胞增多症能力网络（IWG-MRT-ECNM）标准和纯病理反应（PPR）标准。

【结果】

1. 剂量特征

   80%患者起始剂量为200mg/天，20%为≤150mg/天。12个月时，70%高剂量组和63%低剂量组维持原剂量。40%高剂量组患者后续减量至≤150mg/天，56%低剂量组患者可增量至200mg/天。

2. 不良反应

   在146患者年观察期内，48%患者因不良反应调整剂量。最常见的是恶心/呕吐（23%）和中性粒细胞减少（8%）。首次报道3例米哚妥林相关坏疽性脓皮病，表现为快速扩大的疼痛性溃疡，停药后经皮质类固醇治疗缓解。

3. 疗效评估

   改良Valent、IWG-MRT-ECNM和PPR标准的客观缓解率（ORR）分别为60%、29%和13%。仅PPR标准的缓解与总生存期（OS）改善显著相关（p=0.032）。血清类胰蛋白酶、骨髓MC浸润和KIT D816V表达等位基因负荷（EAB）的改善与剂量无关。

4. 停药综合征

   17%患者（7/41）出现停药综合征，表现为疲劳（100%）、外周水肿（71%）和腹泻（71%）。实验室检查显示肝功能恶化（白蛋白中位数41→31mg/dL，p=0.027）和炎症标志物升高（CRP中位数10→24mg/dL）。通过逐步减量、预防性使用抗组胺药和皮质类固醇，后续患者未再发生该综合征。

【讨论】

米哚妥林通过抑制KIT D816V突变和多种激酶发挥治疗作用。研究证实，不同剂量方案均可获得持久应答，使剂量调整更具可行性。停药综合征的机制可能与肥大细胞介质释放反弹有关，皮质类固醇通过抑制介质释放发挥预防作用。对于坏疽性脓皮病等罕见不良反应，及时识别和干预至关重要。

【结论】

米哚妥林在AdvSM治疗中展现出良好的安全性，不同剂量方案均可产生持久应答。通过逐步减量、预防性使用抗组胺药和皮质类固醇，以及及时转换治疗方案，可有效预防停药综合征的发生。这些发现为临床实践提供了重要指导。