基于大黄酸PROTAC D16靶向降解pCREB的创新性黑色素生成抑制机制研究

为解决黑色素过度合成导致的黄褐斑、雀斑及黑色素瘤等问题，研究人员开发了基于大黄酸(Rhein)的蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) D16。该化合物通过靶向降解pCREB，有效抑制MC1R/α-MSH信号通路和MITF转录，显著降低酪氨酸酶活性，动物实验证实其优异抑制黑色素生成效果，为色素相关疾病治疗提供新策略。

　　

皮肤中的黑色素虽能抵御紫外线伤害，但其异常合成会引发黄褐斑、雀斑甚至黑色素瘤等棘手问题。传统中药大黄酸(Rhein)经过结构改造后华丽转身——研究人员巧妙利用泊马度胺(pomalidomide)作为E3连接酶配体，设计出新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) D16。这个智能分子在B16-F10黑色素瘤细胞和永生化人角质形成细胞中展现出惊人安全性，半数抑制浓度(IC₅₀)轻松突破100 μM大关。

深入机制研究发现，D16像精准制导导弹般锁定黑色素皮质素1受体(MC1R)/α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)信号轴，特别是磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(pCREB)这个关键靶点。通过诱导pCREB降解，D16成功扰乱小眼畸形相关转录因子(MITF)的转录调控，导致酪氨酸酶(TYR)表达量断崖式下跌。分子对接实验清晰展示D16与pCREB如同锁钥般的紧密结合，而动物实验则完美验证其抑制黑色素合成的卓越功效。这项研究不仅拓展了PROTAC技术在色素疾病治疗中的应用疆域，更开创性地揭示了pCREB调控网络在色素沉着治疗中的核心地位。