法国多中心队列2563例癫痫患者的临床与遗传学特征解析：基因诊断转诊的临床价值

这篇研究通过法国EpiGene网络对2563例癫痫患者进行多中心基因检测，揭示了发育性癫痫性脑病(DEE)等疾病27%的总体诊断率，其中核心68基因面板贡献了24%的阳性结果。研究明确了SCN1A、KCNQ2等关键致病基因的突变谱，发现早发型癫痫(≤1月龄)诊断率高达40%，而Dravet综合征谱系(DSS)和婴儿痉挛综合征(IESS)分别呈现41%和12%的差异化诊断率。通过多变量逻辑回归，证实发作年龄等客观指标比传统综合征分类更具预测价值，为优化癫痫基因检测策略提供了循证依据。

　　

癫痫遗传诊断的临床实践突破

多中心队列揭示诊断格局

法国EpiGene网络协调9家实验室，对2016-2023年间转诊的2563例癫痫患者进行系统性分析。核心68基因面板覆盖钠/钾离子通道(SCN1A、KCNQ2等)及突触功能基因(STXBP1等)，结合临床前问卷采集发作年龄、药物敏感性等关键表型。

诊断率与基因突变谱

总体27%患者检出致病/可能致病(P/LP)变异，其中90%集中于核心面板。SCN1A以21%占比居首，其预测功能丧失(pLoF)变异与Dravet综合征谱系(DSS)强相关，但29%携带者因早期检测未被归入DSS诊断。KCNQ2变异者中88%为错义突变，与早发型癫痫性脑病(EIDEE)显著相关，发病中位数仅3日。值得注意的是，5例患者存在KCNT1|SCN2A等双重诊断，表型符合更严重基因缺陷特征。

综合征特异性模式

• DEE亚型：EIDEE(≤3月龄)诊断率34%，KCNQ2、SCN2A、STXBP1占半数；而>12月龄DEE骤降至14%

• DSS：41%诊断率中75%为SCN1A，7%为PCDH19（女性特异性）

• IESS：遗传异质性最高，涉及CDKL5等26个基因，但总体诊断率仅12%

• 自限性癫痫：PRRT2变异者82%携带经典c.649dup框架移位突变，发作集中于5月龄

表型-基因型新见解

t-SNE多维分析显示KCNQ2、PRRT2等基因形成独立聚类，而SCN1A/SCN8A表谱广泛重叠。关键发现包括：

• GRIN2A与睡眠中棘慢波激活癫痫(EE-SWAS)强关联(OR=43.2)

• SYNGAP1在肌阵挛-失张力癫痫(EMASz)中占比47%

• 发作年龄<5岁显著提升诊断几率(p<0.001)，但智力障碍程度无独立预测价值

技术挑战与策略优化

研究揭示9个连续C碱基的PRRT2突变易被NGS漏检，而15q11-q13三体等CNV需结合芯片验证。尽管核心面板效率显著，但3%额外诊断来自非核心基因，提示外显子测序的潜在优势。作者建议分层策略：优先使用高性价比面板，阴性病例再转基因组中心，以平衡诊断效率与资源分配。

临床转化价值

该研究建立了全球最大的癫痫诊断队列数据库，其开放数据将促进以下应用：

1. 修正DEE等疾病的临床分类标准

2. 指导钠通道阻滞剂(SCB)等精准用药

3. 优化新生儿重症监护单元的快速诊断流程

4. 为长读长测序等新技术应用提供基准

这项真实世界研究为癫痫的分子诊断树立了新范式，突显遗传检测在治疗决策和家系咨询中的核心地位。