高脂饮食通过保守性Ip3r-Grp75-Vdac/Mcu轴破坏线粒体相关膜介导的磷脂酰丝氨酸跨细胞器转运机制

研究人员针对高脂饮食(HFD)诱发肝脂肪变性的磷脂代谢紊乱机制，通过黄颡鱼体内模型和四足动物体外验证，揭示线粒体相关膜(MAMs)通过Ip3r-Grp75-Vdac/Mcu轴介导磷脂酰丝氨酸(PS)转运的保守机制，该通路紊乱会导致线粒体动力学失调和β-氧化障碍，为代谢性肝病治疗提供新靶点。

　　

这项突破性研究揭示了高脂饮食(HFD)如何从鱼类到四足动物保守性地破坏肝脏脂质代谢。当小鱼儿们被投喂8周高脂饲料后，科学家们发现线粒体相关膜(MAMs)——内质网与线粒体间的神秘联络站——出现了功能性故障。特别值得注意的是，磷脂酰丝氨酸(PS)这种重要磷脂的转运受阻，并非由于合成障碍，而是因为MAMs上的Ip3r-Grp75-Vdac/Mcu分子轴出现"信号断联"。

研究团队像修复电路般通过同时过表达grp75和mcu基因，成功恢复了PS的跨膜运输。更令人振奋的是，这种机制在青蛙、小鸡、小鼠乃至人类细胞中都展现出惊人的保守性。当MAMs这个"物流中心"运转失常时，线粒体就会陷入"能源危机"——其动态平衡被打乱，脂肪酸β-氧化能力显著下降，最终导致肝细胞变成充满脂滴的"气球"。

这项研究不仅解开了进化过程中脂质代谢调控的保守密码，更为治疗代谢性肝病指明了新方向：通过靶向MAMs这个关键枢纽，或许能重建磷脂代谢与线粒体功能的和谐对话。