综述：外泌体长链非编码RNA在胃肠道癌症中的化学耐药性调控作用及治疗靶点

这篇综述系统阐述了外泌体长链非编码RNA（lncRNA）在胃肠道（GI）癌症化疗耐药中的核心作用。作者详细解析了lncRNA（如H19、CCAL、LncROR等）通过调控DNA修复、表观遗传修饰（如m6A）、肿瘤微环境（TME）重塑等机制介导耐药性，并探讨了靶向外泌体lncRNA的反义寡核苷酸（ASO）和RNA干扰（RNAi）等治疗策略，为克服GI癌症化疗耐药提供了新视角。

　　

外泌体lncRNA：化学耐药性的新型调控因子

外泌体是直径30-150纳米的细胞外囊泡，通过转运生物活性分子（如lncRNA）介导细胞间通讯。在胃肠道癌症中，肿瘤细胞分泌的外泌体lncRNA通过以下机制驱动耐药性：

耐药性传递的分子机制

1. DNA损伤修复增强

   结肠癌中，lncRNA CACCInc通过结合YB1/U2AF65蛋白调控RAD51 mRNA的可变剪接，促进同源重组修复，导致奥沙利铂耐药。外泌体递送的CACCInc可在肿瘤微环境（TME）中扩散耐药性。

2. 表观遗传重编程

   胃癌耐药细胞中，lncRNA HOTTIP作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-218，解除其对染色质重塑蛋白HMGA1的抑制，促进顺铂耐药。外泌体HOTTIP可诱导邻近细胞获得相似表型。

3. 肿瘤微环境重塑

   食管癌细胞分泌的外泌体lncRNA POU3F3激活成纤维细胞转化为癌症相关成纤维细胞（CAF），后者分泌IL-6等细胞因子，抑制顺铂诱导的凋亡。

关键lncRNA的跨癌种作用

• LncROR：在肝癌、胰腺癌中通过TGF-β/Hippo-YAP通路促进上皮-间质转化（EMT）和癌症干细胞（CSC）特性，导致索拉非尼/吉西他滨耐药。

• H19：结肠癌中通过miR-141/β-catenin轴增强干细胞性；肝癌中通过miR-520a-3p/LIMK1通路抑制异丙酚的抗肿瘤效应。

临床转化前景

外泌体lncRNA的双重价值：

1. 诊断标志物：如胃癌患者血清外泌体HOTTIP水平与顺铂耐药显著相关。

2. 治疗靶点：ASO靶向MALAT1可逆转肿瘤相关巨噬细胞（TAM）介导的糖酵解耐药；工程化外泌体递送PGM5-AS1能恢复奥沙利铂敏感性。

当前挑战包括外泌体分离标准化和靶向递送效率优化。随着RNA修饰（如m⁶A）调控机制的深入，外泌体lncRNA有望成为突破GI癌症耐药瓶颈的关键突破口。