综述：靶向宫颈癌免疫微环境：当前研究与进展

这篇综述系统阐述了宫颈癌免疫微环境（TIME）的细胞与分子组成，重点探讨了免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）、T细胞耗竭机制及新型免疫疗法（如ICIs、ACT、治疗性疫苗）的临床转化潜力，为改善复发/转移性宫颈癌预后提供了多组学视角。

　　

宫颈癌免疫微环境的复杂图谱

宫颈癌作为全球女性第四大恶性肿瘤，其发生发展与肿瘤免疫微环境（TIME）密切相关。TIME由浸润性免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细胞、树突状细胞）、免疫抑制因子（Tregs、TAMs）及细胞因子网络共同构成，呈现高度异质性。单细胞测序技术揭示，LAMP3⁺树突状细胞通过IDO1介导的色氨酸代谢与CD8⁺耗竭性T细胞（Tex）形成恶性免疫抑制循环，而γδ T细胞则通过多组学分析显示其抗肿瘤活性与免疫治疗响应率正相关。

免疫逃逸的关键机制

宫颈癌细胞通过双重途径逃避免疫监视：

1. 免疫检查点上调：PD-1/PD-L1通路通过激活SHP-2磷酸酶抑制PI3K/AKT信号，导致T细胞功能耗竭。临床数据显示，PD-L1在20-50%宫颈癌中过表达，且与不良预后相关。

2. 髓系免疫抑制轴：M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过IL-10/TGF-β分泌及PD-L1上调抑制CD8⁺T细胞，而髓系来源抑制细胞（MDSCs）则通过精氨酸酶-1（Arg-1）和活性氧（ROS）直接削弱T细胞活性。

免疫治疗的前沿突破

免疫检查点抑制剂：KEYNOTE-826试验证实，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗使PD-L1阳性患者1年生存率显著提升。而CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab）单药疗效有限，但与纳武利尤单抗（Nivolumab）联用可使客观缓解率（ORR）超30%。

过继性细胞治疗：LN-145肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在复发宫颈癌中展现出临床活性，而靶向HPV E6/E7的TCR-T细胞疗法在早期试验中诱导了上皮癌消退。值得注意的是，CAR-T疗法通过绕过MHC限制性识别，在CD22⁺宫颈癌模型中显示出潜力。

治疗性疫苗：基于HPV早期抗原E6/E7的疫苗策略取得突破——ISA101肽疫苗联合纳武利尤单抗实现38%疾病控制率，而DNA疫苗GX-188E在PD-L1阴性患者中仍诱导25%缓解率。

挑战与未来方向

时空异质性和免疫抑制微环境仍是主要障碍。最新研究提出分阶段干预策略：先破坏髓系抑制（如CCL2/CCR5轴阻断），再增强NK-cDC1协同（通过FLT3LG信号），最终稳定三级淋巴结构（TLS）介导的适应性免疫。乳酸代谢调控和细胞死亡模式转换（如免疫原性死亡ICD）为联合治疗提供新靶点。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）