综述：计划还是混乱？逆转录转座子在癌症激活中的难题

这篇综述深入探讨了内源性逆转录元件（EREs）在癌症中的双重角色：既是基因组不稳定的驱动者（通过LINE-1插入突变和HERV-K编码的Rec/Np9蛋白促癌），又是免疫监视的激活者（通过病毒模拟（viral mimicry）触发I型干扰素（IFN-I）和CD8+ T细胞应答）。作者提出核心假设：EREs的早期激活可能是宿主对抗恶性转化的进化防御机制，但在肿瘤进展中可能被劫持为促癌因子。

　　

内源性逆转录元件：概述

人类基因组中近50%由转座元件构成，其中逆转录转座子（EREs）通过“复制-粘贴”机制增殖。主要分为LTR类（如内源性逆转录病毒ERVs）和非LTR类（如LINE-1和Alu）。尽管大多数因突变失活，少数完整LINE-1和ERV仍保留移动能力。癌症中表观遗传失调可唤醒这些“沉睡的寄生者”，引发基因组重塑或免疫应答。

ERE介导的致癌通路转录调控

ERE序列常被劫持为基因启动子或增强子，驱动致癌嵌合转录本（onco-exaptation）。例如：

• 霍奇金淋巴瘤中，MaLR LTR激活CSF1R原癌基因；

• 黑色素瘤中，LTR驱动的截短ALK亚型促进转化；

• 膀胱癌中，LINE-1衍生的SYT1亚型增强侵袭性。

  

ERE诱导的基因组不稳定性

自主移动的LINE-1在食管癌、结直肠癌等中引发插入突变，导致染色体断裂或基因失活（如APC肿瘤抑制基因）。Alu介导的同源重组则可能引起MYB癌基因扩增。约50%癌症表达LINE-1编码的ORF1p，其核定位与乳腺癌不良预后相关。

ERE编码蛋白的致癌作用

HERV-K（HML-2）的Rec蛋白通过抑制PLZF释放c-MYC促癌，而Np9破坏蛋白酶体通路。相反，HERV-E衍生的肽段在肾癌中可被CD8⁺ T细胞识别，提示免疫治疗潜力。

ERE触发的先天免疫应答

ERE衍生的dsRNA（如Alu反向重复序列）和cDNA通过RIG-I/MDA5和cGAS-STING通路激活IFN-I，抑制肿瘤生长。表观药物（如DNA甲基化抑制剂）可通过此机制增强PD-1阻断疗效。

ERE与适应性免疫的互动

HERV-K Env肽段在乳腺癌中激活细胞毒性T细胞，工程化CAR-T靶向HERV-K显示临床前疗效。但肿瘤可能通过HLA-I丢失或ADAR1介导的RNA编辑逃逸免疫识别。

癌症早晚期中的ERE悖论

早期肿瘤中，LINE-1激活被p53监控以清除异常克隆；TP53缺失后，其促基因组不稳定性反而加速恶性进展。LTR9-ERV等元件在正常组织中可诱导促凋亡异构体，但在癌变中被沉默。

未来方向

需明确不同肿瘤中ERE激活模式，探索基于家族（如LTR2B沉默）或位点（如LINE-1诱导的嵌合转录本）的精准干预策略。长读长测序和单细胞技术将助力解析ERE的时空异质性。

（注：全文严格基于原文证据链，未添加非文献支持观点）