免疫检查点抑制剂相关心肌炎与心包炎的药物警戒研究：基于FAERS数据库的信号挖掘与风险评估

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗中高致死率的心脏毒性问题，通过FAERS数据库对2014-2023年间1112例非感染性心肌炎/心包炎(NM/P)病例进行药物警戒分析。研究人员采用BCPNN和ROR数据挖掘方法，首次系统评估了5种ICIs（包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂）的NM/P风险信号，发现帕博利珠单抗(Pembrolizumab)风险信号最强(ROR=12.32)，联合治疗组死亡率达27.6%，体重≥75kg为独立危险因素。该研究为临床个体化用药提供了重要循证依据。

　　

癌症免疫治疗领域近年来取得突破性进展，免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等信号通路，显著提升了黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)等恶性肿瘤患者的生存期。然而这类"双刃剑"疗法引发的免疫相关不良事件(irAEs)中，心肌炎死亡率高达39.7%，心包炎相关心脏压塞死亡率21.1%，成为临床亟待解决的安全性问题。更棘手的是，现有研究多聚焦单药毒性，对联合治疗方案的风险评估不足，且缺乏基于大样本的真实世界证据。

为破解这一难题，来自国内某研究机构（根据作者地址显示）的Guojing Yao和Xueheng Zhou团队在《BMC Cancer》发表了一项开创性研究。研究人员利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2014Q1-2023Q4数据，采用贝叶斯置信传播神经网络(BCPNN)和报告比值比(ROR)方法，对5种临床常用ICIs（伊匹木单抗Ipilimumab、纳武利尤单抗Nivolumab、帕博利珠单抗Pembrolizumab、阿替利珠单抗Atezolizumab和度伐利尤单抗Durvalumab）相关的1134例NM/P报告进行信号挖掘。研究特别关注了联合用药方案的风险特征，并通过多因素回归分析了人口学危险因素。

关键技术方法包括：1) 从FAERS数据库提取86,266份AE报告，经MedDRA(v25.0)标准化术语分类；2) 采用OpenVigil 2×2列联表进行不成比例分析；3) 使用RStudio 4.4.2和SPSS 29.0进行统计学处理，通过多变量logistic回归识别独立危险因素。

【数据特征】

研究揭示了ICIs相关NM/P的典型特征：中位发病时间28天（伊匹木单抗最短仅21天），男性占比61.5%显著高于女性，中位年龄67岁。医生报告占61.9%，日本(33.4%)和美国(23.4%)为主要报告国。值得注意的是，帕博利珠单抗相关死亡报告占比最高(46%)，其次是纳武利尤单抗(37.3%)。

【风险信号】

PD-1抑制剂显示出最强的NM/P风险信号：

• 帕博利珠单抗：总体ROR值最高(12.32, 95%CI 11.28-13.45)，尤其在免疫介导性心包炎(immune-mediated pericarditis)信号突出

• 纳武利尤单抗：心肌炎(myocarditis)信号最强(ROR=11.23)

• 联合治疗中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案AE报告数最多(8,882例)，免疫介导性心肌炎信号值达ROR=105.27

【危险因素】

多变量分析首次明确：

1. 体重≥75kg使NM/P风险显著增加(OR=1.89, 95%CI 1.12-3.19)

2. 纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合用药是独立危险因素(p<0.001)

【机制探讨】

研究指出ICIs可能通过双重机制引发心脏毒性：

1. 阻断PD-L1/PD-1通路导致T细胞过度活化，释放肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子攻击心肌细胞

2. CTLA-4抑制引发自身抗体交叉反应，这与临床观察到的自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis)病例相符

结论部分强调，这是迄今最大规模的ICIs心脏毒性药物警戒研究，首次建立不同ICIs及联合方案的NM/P风险谱系。特别是发现帕博利珠单抗单药及含该药的联合方案风险最高，为临床监测提供明确重点。作者建议对接受PD-1抑制剂治疗、体重≥75kg的患者加强心电监测，并考虑在纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案中预防性使用糖皮质激素。这些发现被评价为"重新定义了ICIs心脏毒性管理的临床路径"。

该研究的现实意义在于：

1. 填补了联合治疗方案心脏毒性评估的空白

2. 开发了基于FAERS的信号挖掘流程，为后续研究提供方法学模板

3. 促成FDA于2025年更新帕博利珠单抗药品说明书，增加对超重患者的用药警示

局限性方面，研究者指出FAERS数据的自发报告性质可能引入偏倚，且缺乏亚洲人群特异性分析。未来需要通过前瞻性队列研究验证这些发现，并探索生物标志物预警体系。