DHCR24通过脂质代谢重编程驱动宫颈癌恶性进展及免疫微环境调控的机制研究

本研究聚焦宫颈癌(CC)中24-脱氢胆固醇还原酶(DHCR24)的病理作用，通过生物信息学分析和功能实验揭示其通过胆固醇代谢重编程促进肿瘤进展的机制。研究人员发现DHCR24在CC组织中显著高表达，与不良预后相关，其抑制剂U18666A可显著抑制SiHa细胞增殖、迁移和侵袭。研究首次阐明DHCR24通过调控胆固醇生物合成影响肿瘤免疫微环境，为CC的靶向治疗提供新思路。论文发表于《BMC Cancer》，具有重要临床转化价值。

　　

宫颈癌作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，其发病机制和治疗策略一直是研究热点。尽管手术、放疗和化疗等手段不断进步，但晚期患者预后仍不理想，亟需发现新的治疗靶点。近年来，肿瘤代谢重编程尤其是脂质代谢异常在癌症进展中的作用备受关注。其中，胆固醇作为细胞膜关键组分，其代谢紊乱与多种癌症发生发展密切相关。24-脱氢胆固醇还原酶(DHCR24)是胆固醇合成的限速酶，在肝癌、乳腺癌等肿瘤中已被证实具有促癌作用，但在宫颈癌中的具体机制尚不明确。

青岛大学附属医院的研究团队在《BMC Cancer》发表重要研究成果，通过整合TCGA和GTEx数据库的生物信息学分析，结合体外功能实验，系统揭示了DHCR24通过调控胆固醇代谢重编程促进宫颈癌恶性进展的新机制。研究采用qRT-PCR、CCK-8、伤口愈合、Transwell等多种实验技术，发现DHCR24高表达与患者不良预后显著相关，其抑制剂可降低细胞内胆固醇水平并抑制肿瘤细胞恶性行为。

关键技术方法包括：1)基于TCGA和GTEx数据库的生物信息学分析；2)临床样本qRT-PCR验证；3)SiHa细胞系的增殖(CCK-8)、迁移(伤口愈合)和侵袭(Transwell)实验；4)胆固醇含量检测试剂盒分析代谢变化；5)TIMER数据库免疫浸润分析。

研究结果部分：

1. DHCR24在宫颈癌中的表达特征

   生物信息学分析显示DHCR24在CC组织中显著高表达，qRT-PCR验证其mRNA水平在癌组织比正常组织高2.5倍。HPA数据库证实蛋白水平在鳞癌中表达高于腺癌。

2. DHCR24与临床病理特征的关系

   高DHCR24表达与组织学亚型、BMI和治疗反应显著相关(P<0.05)，鳞癌患者表达水平明显高于腺癌。

3. DHCR24的预后价值

   生存分析显示高表达组OS显著缩短(P<0.01)，ROC曲线显示DHCR24诊断效能优异(AUC=0.995)。多因素Cox证实DHCR24是独立预后因素(HR=2.420)。

1. DHCR24的功能机制

   U18666A抑制实验显示：DHCR24抑制可降低细胞活力50%、迁移率60%和侵袭能力70%(P<0.05)，胆固醇水平呈剂量依赖性下降。

2. 代谢通路与免疫微环境

   GO/KEGG分析显示DHCR24相关基因富集于固醇代谢通路。免疫评分显示DHCR24与CD8⁺ T细胞负相关，与M1巨噬细胞正相关。

结论与讨论：

该研究首次系统阐明DHCR24通过重编程胆固醇代谢促进宫颈癌进展的双重机制：一方面直接增加胆固醇合成满足肿瘤细胞增殖需求；另一方面通过改变CD8⁺ T细胞和M1巨噬细胞浸润塑造免疫抑制微环境。建立的DHCR24-N分期列线图预测模型具有临床应用潜力。

研究创新点在于：1)发现DHCR24是CC脂质代谢的关键调控因子；2)揭示其通过胆固醇代谢影响免疫微环境的新机制；3)证实DHCR24抑制剂U18666A的抗肿瘤效应。这些发现为开发针对代谢-免疫交叉调控的联合治疗策略提供了理论依据，对改善CC患者预后具有重要转化价值。未来研究可进一步探索DHCR24下游信号通路及其与PD-1/PD-L1抑制剂的协同作用。