肝细胞癌患者中tremelimumab联合durvalumab的免疫相关不良反应特征分析：基于FAERS数据库的真实世界研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)患者使用tremelimumab和durvalumab(STRIDE方案)的免疫相关不良反应(irAE)开展系统分析。研究人员通过挖掘FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2025年数据，采用ROR和BCPNN方法识别出574例患者的1021份报告，发现胃肠道(15.65%)、肝胆(12.16%)和全身性(11.74%)不良反应最为常见，其中免疫介导的胰腺炎(ROR=528.22)、肝炎(863.82)和心肌炎(365.24)信号强度显著。该研究首次全面揭示STRIDE方案在HCC人群中的安全性特征，为临床监测关键毒性提供循证依据。

　　

肝细胞癌(HCC)作为全球第三大癌症死亡原因，约70-80%患者确诊时已属晚期，传统治疗手段效果有限。近年来，免疫检查点抑制剂(ICI)的联合应用为晚期HCC带来希望，其中tremelimumab(CTLA-4抑制剂)联合durvalumab(PD-L1抑制剂)的STRIDE方案在III期HIMALAYA研究中显示出优于索拉非尼的生存获益，已被多国批准用于一线治疗。然而，这种双免疫治疗方案可能引发复杂的免疫相关不良事件(irAE)，特别是在基础肝功能较差的HCC人群中，其安全性特征尚未完全阐明。

为解决这一临床难题，研究人员利用美国FDA不良事件报告系统(FAERS)2004-2025年的真实世界数据，采用报告比值比(ROR)和贝叶斯置信传播神经网络(BCPNN)方法，系统分析了574例HCC患者使用STRIDE方案后的1021份不良事件报告。这项发表在《BMC Cancer》的研究，首次全面描绘了该治疗方案在特定人群中的安全性图谱。

研究主要采用自发报告系统的信号挖掘技术，通过标准化MedDRA术语和WHO药物词典对FAERS数据进行清洗，重点关注免疫介导毒性在各器官系统的分布特征。基于22,775,812例STRIDE相关报告的筛选，最终纳入病例中47.56%为≥65岁老年患者，74.04%报告来自日本。

研究结果

人口学特征：中位年龄73岁，86.06%不良事件发生时间缺失，可追溯病例的中位发生时间为16天。28.92%报告结局为死亡，34.32%需住院治疗。

系统器官分类：

• 胃肠道疾病(15.65%)位居首位，出血性腹水(ROR=536.25)和免疫介导性胰腺炎(528.22)信号最强

• 肝胆疾病(12.16%)中，免疫介导性肝病显示惊人风险信号(863.82)

• 全身性反应(11.74%)以突发死亡(13.94)为主要关注点

特定不良事件：

• 肿瘤相关：肝癌破裂呈现极端信号强度(ROR=5307.68)，肿瘤超进展(1265.86)次之

• 皮肤毒性：免疫介导性皮炎信号显著(744.71)

• 内分泌异常：促肾上腺皮质激素缺乏(327.92)风险突出

• 心脏毒性：免疫介导性心肌炎(365.24)需高度警惕

时间特征：64%可评估事件发生在用药30天内，支持早期监测的重要性。

讨论与结论

该研究揭示了STRIDE方案在HCC患者中独特的安全性挑战：

1. 免疫介导毒性呈现多系统分布特征，尤以胃肠、肝胆和内分泌系统为甚

2. 肝癌破裂和肿瘤超进展的高风险信号提示需警惕治疗相关肿瘤生物学行为改变

3. 老年患者(中位年龄73岁)和亚洲人群(74.04%日本报告)的特殊风险谱值得关注

这些发现与HIMALAYA临床试验数据相互印证，但真实世界数据进一步识别出临床试验中未充分捕获的严重事件如肝癌破裂。研究支持现行ESMO指南推荐，强调基线肝功能、甲状腺激素和皮质醇水平的动态监测必要性。

该研究的临床意义在于：

• 为STRIDE方案的个体化用药提供毒性预警指标

• 指导建立多学科协作的irAE管理流程

• 填补双免疫治疗在HCC人群中的安全性证据空白

未来需开展前瞻性研究验证这些信号，并探索生物标志物指导的风险分层策略。本研究通过大规模真实世界数据分析，为优化晚期HCC免疫联合治疗的安全应用提供了重要循证依据。