综述：神经生长因子：外科医生和肿瘤学家能从这一神经与心理生物标志物中学到什么？

这篇综述系统阐述了神经生长因子(NGF)作为神经与心理疾病生物标志物的多重角色，重点探讨了其通过酪氨酸激酶受体(TrkA)和p75神经营养因子受体(p75NTR)介导的信号通路在肿瘤神经浸润(PNI)中的促癌机制。文章对比了NGF在神经系统疾病(如阿尔茨海默病)与肿瘤微环境(TME)中的双刃剑作用，提出了基于NGF/TrkA表达谱的局部干预策略，为平衡抗肿瘤疗效与神经保护需求提供了新思路。

　　

神经生长因子的双面人生：从神经保护到肿瘤帮凶

作为神经营养素家族的首个成员，神经生长因子(NGF)在1954年被Rita Levi-Montalcini团队从小鼠肿瘤细胞核蛋白中分离发现。这个看似微小的蛋白质分子，却在人体内演绎着截然不同的生命剧本——既是神经系统发育的守护者，又是恶性肿瘤进展的推手。

分子芭蕾：NGF与受体的精妙共舞

NGF的前体蛋白ProNGF需要经过furin和基质金属蛋白酶(MMP)的切割才能成熟。有趣的是，成熟NGF偏爱与高亲和力受体TrkA结合，而ProNGF则更倾向与p75NTR和Sortilin 1受体约会。这种选择并非偶然——TrkA激活促进细胞存活，而p75NTR则常常唱响凋亡挽歌。在胰腺癌和前列腺癌中，TrkA的上调与p75NTR的下调形成鲜明对比，这种受体表达比例的失衡成为肿瘤恶性进展的风向标。

通路交响曲：NGF指挥的细胞命运乐章

当NGF与TrkA相遇，一场精妙的分子交响乐随即上演。MAPK/ERK和PI3K/AKT这两条经典通路被率先激活，进而刺激VEGF、MMP等促癌因子的表达。在胶质瘤和乳腺癌中，这条通路成为肿瘤细胞增殖迁移的加速器。而STAT3的磷酸化则像一位不请自来的客人，通过促进上皮-间质转化(EMT)为肿瘤转移铺路。令人惊讶的是，在某些情境下，NGF又能化身抗炎卫士，通过抑制NF-κB通路减轻组织损伤。

神经与肿瘤的致命邂逅

肿瘤微环境中，NGF上演着最危险的诱惑戏码。胰腺癌细胞通过分泌SHH分子激活周围神经细胞的hedgehog通路，促使后者分泌更多NGF。这种双向调情形成正反馈循环，导致肿瘤神经浸润(PNI)——这一独立不良预后因素在胰腺癌患者中尤为显著。类似剧情也在前列腺癌中重现，雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的神经内分泌分化(NEPC)通过ZBTB46维持NGF的过度分泌，使肿瘤获得耐药特性。

治疗新策略：精准狙击NGF信号

针对NGF的治疗犹如走钢丝，需要在抗肿瘤与神经保护间寻找平衡。抗NGF单克隆抗体(如tanezumab)在骨癌疼痛模型中显示出缓解症状的潜力，但系统性应用可能导致关节和神经毒性。局部干预策略崭露头角——电响应性生物杂交膜携带NGF促进神经再生，金纳米簇辅助siRNA靶向递送沉默胰腺癌中的NGF表达。基因治疗领域，AAV载体携带的NGF基因在阿尔茨海默病临床试验中展现出改善认知功能的曙光。

未来展望：解开NGF的时空密码

NGF在人体内扮演的角色充满矛盾：既是伤口愈合的工程师，又是肿瘤转移的同谋；既能缓解抑郁症状，又会加剧癌性疼痛。这种双重身份提示我们，NGF靶向治疗必须考虑时空特异性——何时抑制、何时补充，取决于组织微环境中NGF与受体的表达图谱。随着对NGF调控网络认识的深入，精准医疗或将在这个古老而神秘的神经营养因子上书写新的治疗传奇。