综述：探究Kisspeptin在多囊卵巢综合征及其相关妊娠并发症中的作用

这篇综述深入探讨了Kisspeptin（KP）在多囊卵巢综合征（PCOS）及其妊娠并发症（如妊娠期糖尿病GDM和子痫前期PE）中的关键作用，系统阐述了KP通过调控下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴、胚胎植入和胎盘发育等机制影响妊娠结局的最新研究进展，为PCOS患者的临床管理提供了新思路。

　　

Kisspeptin在PCOS及其妊娠并发症中的多维作用机制

引言

多囊卵巢综合征（PCOS）作为育龄期女性最常见的内分泌疾病，以高雄激素血症、胰岛素抵抗（IR）和排卵障碍为特征。近年研究发现，神经肽Kisspeptin（KP）不仅参与PCOS的病理生理过程，更与妊娠期糖尿病（GDM）、子痫前期（PE）等并发症密切相关。

PCOS的临床挑战

根据2023年国际指南，PCOS诊断需满足高雄激素血症、排卵障碍或卵巢多囊样改变（PCOM）中的两项标准。全球约6%-10%育龄女性受累，其妊娠并发症风险显著增高——GDM发生率达32.98%，PE达16.3%，远高于普通人群的2.7%-27%和3%-6%。这种差异源于PCOS患者特有的代谢-生殖轴紊乱。

KP的生理网络

KP由KISS1基因编码，经剪切形成KP-54、KP-14等活性片段。在HPO轴中，KP神经元通过KNDy（KP/神经激肽B/强啡肽）复合体调控GnRH脉冲分泌，直接影响LH/FSH比值。动物实验显示，PCOS模型下丘脑KP表达显著升高，导致LH过度分泌，进而刺激卵泡膜细胞产生过量睾酮。值得注意的是，KP活性严格受雌二醇（E₂）调控，其受体KISS1R在胰腺β细胞、胎盘等组织广泛分布，提示其多重生理功能。

妊娠期的双刃剑作用

胚胎植入阶段，KP通过三重机制发挥作用：

1. 抑制基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）活性，减少细胞外基质降解

2. 上调白血病抑制因子（LIF）促进子宫内膜蜕膜化

3. 通过ERK1/2通路增强胚泡粘附能力

   小鼠实验证实，子宫特异性Kiss1r敲除会导致植入位点异常和胎儿死亡率升高。

胎盘形成后，KP成为其主要分泌产物。临床数据显示，PCOS患者孕前KP水平异常可能通过以下途径影响妊娠：

• 高KP水平损害胚胎植入期子宫内膜容受性

• 后续胎盘发育异常导致妊娠期KP分泌失调

• 胰岛素敏感性和糖代谢紊乱加剧

并发症的分子桥梁

在GDM发病中，KP表现出矛盾作用：一方面通过KISS1R增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），另一方面肥胖PCOS患者的KP水平随妊娠进展反而降低，这可能削弱其对IR的代偿能力。胎盘学研究显示，GDM患者胎盘血管密度异常增加，而PE患者则呈现螺旋动脉重塑不足，这些病理改变与KP调控血管生成的功能密切相关。

临床转化前景

现有证据支持将KP作为预测标志物：

• 孕早期KP₅₄水平＜0.42 nmol/L预示流产风险增加3倍

• 妊娠晚期KP每升高1 nmol/L，HDP风险增加30%

• GDM患者KP水平较对照组降低约30%

干预策略包括生活方式调整（维持BMI 18.5-24.9 kg/m²）和精准医疗手段。KP类似物（如KP-54）在辅助生殖中的应用已进入临床试验阶段，而拮抗剂p-271可能用于抑制过度KP信号。

未来方向

亟待解决的关键问题包括：

1. KP在PCOS不同表型中的表达谱差异

2. KP与脂肪因子（如瘦素、脂联素）的交叉对话机制

3. 组织特异性KP调控策略的开发

这些突破将推动PCOS管理进入靶向干预新时代。