α-环糊精溶液中非相互作用缓冲剂的选择及其对药物包合作用的影响机制研究

推荐：本研究针对药物制剂中缓冲剂与α-环糊精(α-CD)竞争性结合影响药物包合效率的问题，通过等温滴定量热法(ITC)系统评估12种药用缓冲剂对α-CD/1,9-壬二醇包合体系的影响。发现羧酸类缓冲剂（富马酸、琥珀酸等）会显著降低包合常数K，而磷酸盐、MES等缓冲剂无干扰。该研究为优化环糊精制剂缓冲系统选择提供了重要依据。

　　

在药物开发领域，活性药物成分(API)的水溶性差、化学稳定性不足等问题长期困扰着制剂科学家。环糊精(CD)因其独特的"内疏水-外亲水"结构，能通过包合作用改善药物性质，但制剂中常用的缓冲剂可能会与CD发生竞争性结合，反而降低药效。这一矛盾在α-环糊精(α-CD)体系中尚未被系统研究——这正是南丹麦大学物理化学与药学系(University of Southern Denmark, Department of Physics, Chemistry and Pharmacy)团队开展本研究的出发点。

研究人员采用等温滴定量热法(ITC)作为核心技术，以1,9-壬二醇为模型药物，在25℃条件下检测12种缓冲体系对α-CD及其衍生物2-羟丙基-α-CD(HP-α-CD)包合作用的影响。通过测定包合常数K、焓变ΔH等热力学参数，结合竞争结合理论模型，系统评估了缓冲剂-CD相互作用机制。

2. 材料与方法

研究选用1,9-壬二醇因其适度的疏水性和明确的1:1包合特性。ITC实验采用"单组结合位点"模型分析数据，通过空白滴定校正稀释热，计算得到ΔG°、ΔS°等完整热力学参数。特别针对高干扰缓冲剂（如马来酸）进行了浓度梯度测试。

3. 结果

3.1 包合常数

磷酸盐、MES、Tris和酒石酸缓冲体系的K值与水溶液无显著差异（约3130 M^-1），而马来酸使K值降低61%（至1210 M^-1）。通过竞争结合方程计算显示，琥珀酸与α-CD的结合常数达21 M^-1，验证了其强竞争性。

3.2 热力学参数

所有体系ΔG°均为负值（-17.6至-19.9 kJ/mol），证实包合作用自发进行。羧酸类缓冲剂引起显著熵增（如丙二酸ΔS°达42.3 J/mol/K），表明其竞争结合破坏了原有有序的包合结构。

3.3 α-CD与HP-α-CD比较

HP-α-CD在所有缓冲体系中均表现出更低的K值，归因于羟丙基取代导致的空腔亲水性增加和空间位阻。富马酸因强干扰作用甚至无法获得有效ITC数据。

4. 讨论

该研究首次揭示α-CD与缓冲剂的相互作用具有显著结构依赖性：二羧酸通过疏水链与CD空腔结合，而附加羟基（如酒石酸比琥珀酸多2个羟基）会削弱这种作用。这一发现为"缓冲剂选择影响CD制剂疗效"提供了直接证据，特别是解释了为什么某些含羧酸缓冲剂的制剂可能出现药效波动。

研究同时发现HP-α-CD普遍较低的包合能力，这对新型CD衍生物设计具有警示意义。论文提出的"缓冲剂-CD-药物"三方相互作用模型，为《International Journal of Pharmaceutics》关注的制剂稳定性问题提供了定量解决方案，指导研发人员在磷酸盐/MES等安全缓冲体系中进行优选，避免因缓冲剂竞争导致临床疗效下降。这些发现尤其对注射剂等高风险剂型的开发具有重要参考价值。