综述：机器学习原子间势能在生物分子建模中的原理、架构与应用

（编辑推荐）本综述系统阐释机器学习原子间势能（MLIPs）如何突破传统力场（FFs）和密度泛函理论（DFT）的局限，通过图神经网络等架构实现近DFT精度的生物大分子模拟，在酶催化、构象采样等领域展现革命性潜力。

　　

Abstract

传统力场（FFs）虽因计算高效被广泛使用，却难以准确描述化学反应和复杂生物环境；量子力学方法如密度泛函理论（DFT）精度虽高，但对生物大分子计算成本过高。机器学习原子间势能（MLIPs）通过直接从量子数据中学习，以近DFT精度逼近势能面，成功弥合了这一鸿沟。

理论框架

MLIPs的核心是通过能量和力数据训练模型，同时嵌入物理对称性约束。主流架构包含三类：基于描述符的模型（如Behler-Parrinello网络）、图神经网络（GNNs）以及近年兴起的等变神经网络（Equivariant NNs）。其中，等变架构通过SE(3)群变换保持旋转平移不变性，显著提升了对分子取向的泛化能力。

生物医学应用

• 构象采样：MLIPs在蛋白质折叠路径模拟中捕获到传统力场遗漏的中间态，如α-螺旋到β-折叠的转变能垒

• 酶催化：精确描述水解酶活性中心的质子转移势垒，误差较AMBER力场降低80%

• 药物结合：预测GPCR-配体结合自由能与实验值误差<1 kcal/mol，显著优于MM/PBSA方法

技术整合挑战

尽管与OpenMM、LAMMPS等分子动力学软件的对接已实现标准化，MLIPs仍面临三大瓶颈：

1. 分布外（OOD）体系泛化性不足，如过渡金属配合物模拟易出现能量突变

2. 黑箱特性导致机理解释困难

3. 高质量量子数据稀缺，特别是激发态反应路径

未来展望

混合建模（Hybrid ML/FF）和主动学习正逐步解决数据瓶颈，而新型架构如Transformer-MLP混合模型在长程相互作用建模中展现优势。随着AlphaFold引发的结构生物学革命，MLIPs有望在酶工程改造和变构药物设计中成为下一代核心工具。